194199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidindion-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.199 2-acetát. 1 mól (V) általános képletű vegyületre számítva általában 1-5 mól, előnyösen 1,5-3,0 mól (VI) átalános képletű vegyületre számítva 0,01-30 mól, előnyösen 0,1-10 mól bázist használunk. A kondenzációs reakciót általában 0-150 C, előnyösen 20-100 °C hőmérsékleten folytatjuk le, a reakcióidő általában 0,5-50 óra. Az (1-4) általános képletű vegyületeket a c) eljá rássál előállított (1-5) általános képletű vegyületek redukálásával is előállíthatjuk. A reakciót általában katalitikus redukálással folytatjuk le a katalizátor szempontjából megfelelő oldószerben. Oldószerként általában alkoholokat használhatunk (például metanolt, etanolt, propanolt), étereket (például dioxánt, dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt), etil-acetátot, ecetsavat, dimetil-formamidot. A katalizátor lehet például palládium-korom, palládium-szén, platina-oxid. A reakciót lefolytathatjuk normál hőmérsékleten és nyomáson, de dolgozhatunk megemelt hőmérsékleten (mintegy 40-100 °C) és nyomáson is és így meggyorsíthatjuk a reakciót. Az R2 helyén az a-helyzetben hidroxilcsoporttal rendelkező alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a b) eljárást követően, az i) reakcióvázlat szerint állítjuk elő [a képletekben R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoport), a többi szubsztituens jelentése az előzőekben megadott]. Ha az (1-6) általános képletű vegyületeket, azaz az R2 helyén -CH2-R3 általános képletnek megfelelő rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket vagy sóikat [a továbbiakban együttesen (1-6) általános képletű vegyületek] halogénezzük, a (VIT) általános képletű vegyületeket vagy sóikat [a továbbiakban (VII) általános képletű vegyületek] kapjuk. A (VII) általános képletű vegyidet ezután hidrolízissel a találmány szerinti (1-7) általános képletű vegyietekké vagy sóikká [a továbbiakban (1—7) általános képletű vegyületek] alakíthatók. Az (1—6) általános képletű vegyületet előnyösen gyökos iníciátor, például benzoil-peroxid vagy a,a’-azo-bíszizobutironitril jelenlétében N-bróm- vagy N-klór-szukcinimiddel halogénezhetjük. A reakciót egyszerűen lefolytathatjuk oldószerben, például szén-tetrakloridban vagy kloroformban való visszafolyatásközben. 1 mól (1—6) általános képletű vegyületre számítva általában 0,01 — -0,2 mól gyökös iníciátort használunk. A kapott cr-halogénezett származékot [(VII) általános képletű vegyület] kívánt esetben izolálás és tisztítás után az a-hidroxi-származék izolálása nélkül, közvetlenül hidrolizálhatjuk [(1-7) általános képletű vegyület], A hidrolízist előnyösen ásványi savval folytatjuk le megfelelő oldószerben. Oldószerként használhatunk például dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt, ásványi savként például sósavat vagy kénsavat. A reakcióhőmérséklet 20-100 °C,a reakcióidő 05-10 óra. A találmány szerint előállított (I) általános képletű tiazolididion-származékok ismert módon izolálhatók és tisztíthatók, például bepárlással, csökkentett nyomáson történő bepárlással, oldószeres extrakdóval, kristályosítással, átkristályosítással, fázis-átvitellel vagy kromatográfiásan. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló vércukor- és vérzsírszinf csökkentő hatásúak emlősöknél (például egereknél, patkányoknál, macskáknál, kutyáknál, majmoknál, lovaknál és embereknél) és mind az akut, mid a szubakut toxidtásuk alacsony. így tehát az (I) általános képletű tiazolidindion-származékok értékesek a hi perli pémia és a cukorbaj gyógyításában. A vegyületeket általában orálisan, így tabletták,kapszulák, porok vagy granulátumok formájában adagoljuk, de adagolhatók párénterálisan, injektálható oldatok, kúpok, pelletek formájában is. A cukorbaj és a hiperlipéiftia kezelésére felnőtteknek a napi adag orálisan 0,01—10 mg/kg, parenterálisan 0,005-10 mg/kg és ezeket az adagokat célszerűen naponta egyszer vagy hetente 2—4 alkalommal részletekben adagoljuk. A találmányunk szerinti c) eljárás kiindulási vegyüli teként alkalmazott (V) általános képletű vegyületet például a következők szerint állítjuk elő: la) Az (V-l) általános képletű vegyületek,azaz olyan (V) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m értéke 0: a reakdót az a) reakdóvázlat szemlélteti (a képletekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott). A (VIII) általános képletű vegyületeknek a (X) általános képletű vegyületekké való átalakítását a (VIII) általános képletű és a (IX) általános képletű vegyületeknek nátrium-hidrid jelenlétében lefolytatott kondenzálásával végezzük. A reakdót lefolytathatjuk oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfcxidban, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban - 10 °C és 30 “C közötti hőmérsékleten. A (X) általános képletű vegyületeknek az (V—1) általános képle tű vegyületekké való átalakítását a vegyületnek Raney-nikkel-ötvözet jelenlétében, vizes hangyasav-oldatban való melegítésével folytatjuk le. 1 .b) Az (V—2) általános képletű vegyületek, azaz olyan (V) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m értéke 0 és n értéke 1, vagy m és n értéke is 1 és Z jelentése karbonilcsoport: A reakciót a b) reakdóvázlat szemlélteti [a képletekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott], A (II) általános képletű vegyületeknek a (XI) képletű vegyülettel végbemenő kondenzációs reakcióját, amelynek eredményeképpen az (V—2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, általában oldószerbenv. így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, acetonfcan vagy metil-etil-ketonban folytatjuk le bázis (például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) jelenlétében 0—150 °C hőmérsékleten. l.c) Az (V—3) általános képletű vegyületek, azaz olyan (V) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m és n értéke 1 és Z jelentése hidroxi-metil én-csoport: A reakciót a c) reakdóvázlat szemlélteti [a képletekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott], A (II-1) általános képletű vegyületeknek a (XII) képletű vegyülettel végbemenő reakdóját az előzőekben a (II) általános képletű vegyületek és a (XI) képletű vegyület között végbemenő reakdóhoz hasonló módon folytatjuk le. A kapott (XIII) általáros képletű vegyületet ezután ismert módon, például rátrium-bór-hidriddel oldószerben, így metanolban", etanolban, vagy N,N-dimetil-formamidban vagy ezek elegyében redukáljuk a (XIV) általános képletű vegyületekké, amelyeket ezt követően a (X) általános képletű vegyületeknek az (V-l) általános képletű vegyületekké való átalakításánál leírtak szerint alakítunk az (V-3) általános képletű vegyületekké. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
