194199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidindion-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.199 2 2a) A (TV-1) általános képletû vegyületek, azaz olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m értéke 0: A reakciót a d) reakcióvázlat szemlélteti [a képle-, tekben R4 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, a többi szubsztituens jelentése az előzőekben megadott]: A (XVIII) és (XIX) általános képletekben R4 jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport 1—4 szénatomos, így metil-, etil-, propil-vagy butilcsoport. A (Vili) általános képletű vegyületeknek a (XVI) általános képletű vegyületekké való átalakítása során a (Vili) általános képletű vegyületet a (XV) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, például nátrium-hidrid jelenlétében. A reakciót lefolytathatjuk oldószerben, így dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Az ezt követő, a (XVI) általános képletű vegyületeknek a (XVII) általános képletű vegyületekké való átalakítására szolgáló reakciót egyszerűen végrehajthatjuk például úgy, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet ismert módon, palládium-szén-katalizátor alkalmazásával vagy pedig cinknek vagy vasnak és ecetsavnak az alkalmazásával redukáljuk. A (XVII) általános képletű vegyületeket tiszta termékké izolálhatjuk vagy izolálás és tisztítás nélkül továbbreagáltathatjuk. A (XVII) általános képletű vegyületeknek a (XIX) általános képletű vegyületekké való átalakítását az úgynevezett Meerwein arilezési reakcióval végezzük, amely szerint a (XVII) általános képletű vegyületet hidrogén-halogenid (HY) jelenlétében diazotáljuk, majd akrilsawal vagy annak (XVIII) általános képletű észterével reagáltatjuk rézkatalizátor (például réz(I)-oxid, réz(II)-oxid, réz(I)-klorid, réz(II)-klorid, réz(I)-bromid vagy réz(II)-bromid) jelenlétében. A (XIX) általános képletű vegyületet kromatográfiásan tisztíthatjuk vagy pedig izolálás és tisztítás nélkül használható fel a következő lépésben. A (IV-1) általános képletű vegyületek a (XIX) általános képletű vegyületeknek tiokarbamiddal való reakciójával állíthatók elő. A reakciót általában oldószerben, így alkoholban (például metanolban, etanolban, propanolban, 2-propanolban, butanolban, izobutanolban, 2-metoxi-etanolban), dimetil-szulfoxidban vagy szulfolánban folytathatjuk le. A reakcióhó'mérséklet 20—180 °C,előnyösen 60-150 °C. 1 mól (XIX) általános képletű ve - gyületre számítva 1—2 mól tiokarbamidot használunk. A reakcióban melléktermékként hidrogái-halogenid keletkezik,ennek megkötésére a reakciót például nátrium-acetát vagy kálium-acetát jelenlétében folytatjuk le. A nátrium- vagy kálium-acetátból 1 mól (XIX) általános képletű vegyületre számítva általában 1 —1 ,5 mólt hasznsunk. A reakcióban a (IV—1) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyeket kívánt esetben izolálhatunk, de izolálás nélkül, közvetlenül hidrolizálhatunk is. Az R1 helyén hidroxilezett fenil cső portot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületeket úgy szintetizálhatjuk, hogy az R1 helyén benzil-oxi-cssoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (Vili) általános képletű vegyületet a (XV) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk és a kapott (XVI) általános képletű vegyületet katalitikusán redukáljuk és így egyidejűleg redukáljuk a nitrocsoportot és végezzük el a debenzilezést. A (XVII) általános képletű vegyületek az e) reakcióvázlat szerint is szintetizálhatók [a képletekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott]: A (XX3) általános képletű vegyületek előállítására a (II-2) általános képletű vegyületet a (XX) képletű vegyülettel kondenzáljuk. Ezt a reakciót általában oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy metil-etil-ketonban folytatjuk te bázis (például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) jelenlétében. A kapott (XXI) általános képletű vegyületet a (XVII) általános képletű vegyületté hid.olizáljuk. A hidrolízises reakciót ásványi savval (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy kénsawal) vagy előnyösebben alkálifém-hidroxiddal (például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxidrial) folytatjuk le oldószerben, így metanolban, etarolban, propanolban, 2-propanolban vagy 2-metoxi-propanolban visszafolyatás közben. 2b) A (TV-2) általános képletű vegyületek, azaz clyan (IV) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m értéke 1 : A reakciót az f) reakcióvázlat szemlélteti [a képit tekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott]. A (H-3) általános képletű vegyületeknek a (XX) képletű vegyülettel végbemenő kondenzációs reakc óját a (II—2) általános képletű és (XX) képletű vegyületek kondenzációs reakciójához hasonlóan folyt: tjük le. A kapott (XXII) általános képletű vegyülettt ismert módon, nátrium-bór-hidriddel redukáljuk metanolban vagy etanolban, majd az így kapott (XXIII) általános képletű vegyületet a (XXI) általános képletű vegyidet átalakításánál leírtak szerint hidrolizáljuk, így a (XXIV) általános képletű vegyülhet kapjuk. A (IV—1) általános képletű vegyületeknek a (XVII) általános képletű vegyületekből való el »állításához hasonlóan állítjuk elő a (XXIV) általános képletű vegyületekből a (IV—2) általános képletű vegyületeket a (XIX-1) általános képletű vegyületeken át. Az olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyeknek képletében m értéke 0 például a J. Am. Chem. Soc., 56, 470 (1934) irodalmi helyen vagy a 219.169. számú japán közrebocsátási iratban lei tak szerint vagy ezekkel analóg eljárások szerint is ( lőállíthatók. A (II—4) általános képletű vegyületek, azaz az oly an (II) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 1, a következők szerint állíthatók elő: 3. A reakciót a g) reakcióvázlat szemlélteti [aképletekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott]: \ reakciót a (XXV) általános képletű vegyületek halogénezésével folytatjuk le. Ezek a vegyületek előállí1 hatók például a Chem. Bér.84,96(1951),Nihon Kagaku Zasshi, 86, 942 (1965), Bull. Soc. Chim. France, 9 3962 (1968), J. Chem. Soc., C. 1397 (1968) irodalmi helyen, vagy a 2.152.557. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírtak vagy ezekkel analóg eljárások szerint. A halogént zést például halogénnel, előnyösen brómmal végezi ük, megfelelő oldószerben (például kloroformban vagy szén-tetrakloridban), 30-60 °C hőmérsékleten. A (TV-1) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási vegyidéiként hasznát (VIII) átalános képletű vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő: 4 a) a (VIII— 1) átalános képletű vegyületek, azaz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
