194199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidindion-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.199 2 11. referencia-példa 1) 4- 2-{2-C2-Klór-fenil)-5-metil4oxazoIil]-etoxi • -nitro-benzol (22 9 g), ecetsav (150 ml) és víz (50 ml) elegyéhez 70 c hőmérsékleten redukált vasat (10,6 g) adunk. A reakdóelegyet 2 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A szűrleihez vizet adunk és a vizes reakdóelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így kapjuk a 4- 2-{2-(2-klór-fenil)-5-metil4-oxazolil]-etoxi -anilint nyers olajos anyagként (205 g,97,6%). NMR 6 (ppm) CDCla-ban: 2,35 (2H/T293 (2H,t, J=7Hz), 3,77 (2H,s), 4,15 (2H, t, J=7 Hz), 656 (2H, d, J=9 Hz), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,2-75 (3H, m), 79(lHm). 2) Az 1) lépés szerint kapott olajos anyagot (205 g) feloldjuk aceton (100 ml) és metanol (100 ml) elegyében és az oldathoz 47%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot (45 g) adunk. A kapott reak dóé légyhez legfeljebb 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük nátrium-nitrit (45 g) vízben (10 ml) készített oldatát. A reakdóelegyet 15 perdg keverjük 5 °C hőmérsékleten, hozzáadunk metil-akrilátot (33 g) és felmelegít{'ük 38 °C hőmérsékletre. Az így kapott reakdóelegyrez erélyes keverés közben réz(I)oxidot (2 g) adunk és a keverést addig folytatjuk, míg a nitrogéngázfejlődés befejeződik. A kapott reakdóelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így kapjuk a metil-2-bróm-3-<4- 2-[2-(2-klór-fenil)-5anetil4-oxazolil]-etoxi -fenil>-propionátot nyers olajos anyagként (245 g). NMR S (ppm) CDClj-ban: 257 (3H, s), 297 (2H, t, J=7 Hz), 3,12 (lHjdjd, J=14 és 7 Hz), 358 (1H, dd, J=14 és 7Hz), 4,1—4,4 (3H, m), 6,7-75 (7H,m),79 (1H, m). 3) A 2) lépés szerint kapott olajos anyagot (24 5 g) feloldjuk etanolban (250 ml) és az oldathoz hozzáadunk tiokarbamidot (4 9 g) és nátrium-acetátot (5 (2 g). A kapott reakdóelegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagra vizet öntünk, a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Etanol/diklór-metán elegyéből való átkristályosítás után kapjuk az 5-<4-2-[2-(24dór-fenil)-5-metil4oxazolil]-etoxi -benzÜ>-2-imino4-tiazolidinont (9,6 g, 34,l%),op.: 174-176 °C. Elemanalízis a C22H2oN303SC1 Összegképlet alapján: számított: C% 59,79, H% 456, N% 951, talált: C% 59,69, H% 4,60, N% 954. 12. referenda-példa A 11. referenda-példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 2-imino-5-<4- {2-[5-metil-2-(tienil)4- oxazolilj-etoxi} -benzü>4-tiazolldinon kristályait. Metanol/diklór-metán elegyből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 171-172 °C. Elemanalízis a CjoH^NaO^Sj összegképlet alapján: számított: C% 58J09, H% 4,63, N% 10,16, talált: C% 5756, H% 459, N% 10/34. 13. referenda-példa 1) 4- ^2-f2-(4-Benzil-oxi-fenil)-5mietil4-oxazolill■etoxi}-nitro-benzol (10,65 g) metanolban (200 ml) készített oldatát 10%-os Pd/C (50% nedvesség tartalom, 4,0 g) felett katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így kapjak a 4- 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil4-oxazolil]■etoxí -anilint (6(21 g, 785%). Metanolból való átkristályosítás után barnás prizmákat kapunk, op.: 184--185 UC. Elemanalízis aCjSHigN203 összegképlet alapján: számított: C% 69,66, H% 5 55, N% 9,03, talált: Ç% 69,69, H% 557, N% 9,01. 2) Az 1) lépés szerint kapott kristályokat (6,11 g) feloldjuk aceton (40 ml) és metanol (20 ml) elegyéhen és az oldathoz hozzáadunk 47%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot (7,7 ml). A kapott reakdóelegyhez legfeljebb 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük r átrium-nitrit (1,44 g) vízben (3 ml) készített oldatát. A reakdóelegyet 15 perdg keverjük 5 °C hőmérsékleten , hozzáadunk metil-akrilátot (12 ml) és 38 °C hőmérsékletre melegítjük. Az így kapott reakdóelegylez erélyes keverés közben poralakú réz(I)-oxidot adunk kis részletekben. A keverést addig folytatjuk, níg a nitrogéngáz-fejlődés megszűnik, majd a reakdóelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot ammórium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk,szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így a metil-24>róm-3-<4- 2-[2-(4-hidroxi-fenü)-5-metil4-oxazol- i j-etoxi -fenil>-propionátot kapjuk. 3) A 2) lépés szerint kapott kristályok összes mennyiségét feloldjuk etanolban (100 ml) és az oldathoz hozzáadunk tio-karbamidot (2(28 g) és nátrium-acetátot (2,46 g). A reakdóelegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakdóelegyet vízbe öntjük, a kiváló kristályokat szűréssel t sszegyűjtjük és vízzel, maid éterrel mossuk. Metanol/ / liklór-metán elegyéből való átkristályosítás után a 2- -ímino-5<4- 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil4-oxazolil]■etoxi -benzil>4-tiazolidinont színtelen prizmákként (5 55 g, 665%) kapjuk,op.: 175-177 °C. Elemanalízis a C22H21N3O4SI/2 H20 összegképlet alapján: számított: C% 61,10, H% 5,13, N% 9,72, trlált: C% 61,02, H% 492, N% 956. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 15
