194197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-oxa-és -tia-diazol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 64. példa N-l3-{3-(3-Metil-piperidin-l-il-metil)-fenoxJ]-propil]-l 3>4-tiadiazol-2 3 -diamin A kiindulási anyagok előállítása: a) 3-[3-MetiI-piperidin-l 41)-metil)-fenol 24,4 g (03 mól) 3-hidioxi-benzaldehidet 40 ml (kb. 0,4 mól) 3-metil-piperidinnel és 20 ml (kb.0^2 mól) 100%-os hangyasavval keverünk össze hűtés közben, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük 120°C-on A szobahőmérsékletre lehűtött ieakdóelegyet vízbe öntjük, ammóniával meglúgosítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Termelés: 37 g (90%), op.: 155-157°C. b) 3- ( 3-[3-Metil-piperidin-1 -il)-metil]-fenoxi} - -propánamin 10,0 g (0,025 mól) 60%-os nátríum-hidrid vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójából 5,13 g (0,025 mól) 3-((3-metil-piperidin-l-il)-metil]-fenolt adagolunk és éjjel az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 2,23 g (0,025 mól) 3-klór-propionsav-nitril hozzáadása után az elegyet 2 óra hosszat keverjük 60°C-on, majd jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk és a szerves fázist 5%-os nátrium-hidroxiddal mossuk. Az éter-fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 1,14 g (0,03 mól) lítium-alumíhium-hidrid abszolút éterrel készített szuszpenziójába csepegtetjük, majd 22 ml vízzel hidrolizáljuk. Az oldószert leszűrjük, bepároljuk, vákuumban és így 2,96 g világos sárga olaj marad vissza. N-[3-[3-(3-Metil-piperidin-l -il-metil)-fenoxi]-ptopilj-13,4-tiadiazol-2 3 -diamin Az 51. példa analógiájára állítjuk elő 3- 3-[(3-me til - -piparidin-1 -il)-metil]-fenoxi -propánamin és 5 bróm- 13,4-tiadiazol-2-amin reagáltatásával. Termelés:45%,op.: 1383-140UC. Analízis a CigH27NjOS(mólsúly 3613) képlet alapján: •számított: C593%, H7,48%, N1939%, talált: C59,7%, H7,45%, N 19,11%. 1H-NMR (d6-DMSO, TMS): 5 = 03 (d) 3H, 128- -2,16 (m) 10H, 238-23 (m) 2H, 3,27 (t) 2H, 3,4 (s) 2H, 4JD3 (t) 2H, 627 (s) 2H, 6,7-737 (m) 4H, ppm. 65. példa N-j4-[3-(3-Metíl-piperidín-l-il-metil)-fenoxi]-butilj-13,4-tiadiazol-2 3-diamin A kiindulási anyag előállítása a) 4-{34(3-Metil-piperidin-l-il)-metil]-fenoxij -butánamin 13 g (0 025 mól)'60%os nátriumhidrid vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 5,13 g 64/a példa szerinti (0,025 mól) 3-í(3-metil-piperidin•1 -ilj-metilj-fenolt adagolunk és éjjel az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 238 g (0 025 mól) 4-klór•butironitril hozzáadása utál az elegyet 7 óra hosszat 60°C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, és a szerves fázist 5%os nátrium-hidroxiddal mostuk. Az éter-fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 1,14 g (003 mól) lítium-alumínium-hidrid vízmentes éterrel készített szuszpenziójába csepegtetjük, majd 2,2 ml vízzel hidrolizáljuk. A szervetlen anyagokat leszűrjük, az oldószert vákuumban leszívatjuk és így 3,66 g világossárga olajat kapunk. N-(4-[3-(3-Metil-piperidin-l-il-metil)-fenoxi]-butilj-l,3,4-tiadiazol-23-diamin Az 51. példa szerint állítjuk elő 4- 3-[(3-metil-piperidinil-l-il)-metil]-fenoxi -butánaminból és 5- -brótn-13,4-tiadiazol-2 -aminból. Termelés: 54%, op.: 123-124°C. Analízis a Ci9H29Nj OS (mólsúly 3753) képlet alapján : számított: C603%. H7,78%, N18,6%, talált: C 603%, H7,78%, N 18,7%. 1H-NMR (CDOa, TMS): Ő = 032-036 (m) 4H, 1 -52-1,76 (m) 5H, 132-134 (m) 5H, 2 32 (m) 2H, 3,36 (dt) 2H, 3,46 (s) 2H, 40 (t) 2H, 5,02 (s) 2H, 5,42 (s) 1H, 63 (m) 1H, 632 (m) 2H.722 (m)lH, ppm. 66. példa A kiindulási anyagok előállítása: a) à 3-[(3-metil-pirrolidin-l-U)-metil]-fenol Az előállítás 3-metil-pirrolidinből történik a 64 a) példaszerűit. Termelés: 85% (sárga olaj). b) 3-[3-[(3-Metil-pirrolidin-141 )-metil]-fenoxij-propán amin 28,7 g (0,15 mól) 3-[(3-metil-pirrolidin-l-il)-metil]-fenolt 100 ml akrilonitrillel és 13 ml 40%-os metanolos benzil-trimetil-ammónium-hidroxid-oldattal 18 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az akrilonitril feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük és 5%-os nátrium-hidroxiddal mossuk, majd 7,6 g (03 mól) lítium-alumínium-hidriddel aminná redukáljuk a 64/b. példa szerint. 143 g (40%) világos sárga olajat kapunk,amelyek további reakciókhoz eléggé tiszták. N-{3-[3-(3-Metil-pirrolidin-l-il-metil)-fenoxi]-propilj-1,3,4-tiadiazol-2 3-diamin Az előállítás az 51. példa kiapján történik 3- 3-[3- -(3-metil-pirrolidin-l 41)-metil]-fenoxi - propán aminból & 5-bróm-l 3>4-tiadiazol-2-aminból. Termelés: 48%, op.: 116-119°C. Analízis a Cj 7H2 jN5 OS (mólsúly 3473) képlet alapján: számított: C583% H725%, N202%, talált: C 58,7%, H734%, N20,1%. 1H-NMR (CDClj, TMS): « = 1,0 (d) 3H, 134 (m) 1H, 136-234 (m) 5H, 2,46 (m) 1H, 2,74 (m) 1H, 234 (m) 1H, 33 (dt) 2H, 336(s)2H,40R '02H.43 (s) 2H, 536 (s) 1H, 6,79 (m) 1H, 631 (m, 2H, 731 (m) IH.ppm. 194.197 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
