194196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-htt-1,2,4-oxadiazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.196 2 45. péld« 1,59 g 2. példa szerinti 3-klórmetil-5-(3-fluor-4-fe - nil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol 30 ml dimetil-forma midban készített oldatához hozzáadunk 1,14 g kálium-tio-acetátot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet benzollal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. Színtelen olajként 1,75 g 3-acetiltiometil-5-(3- -fiuor-4-fenil-a-metií-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk, n^,0* 1,5910. 46. példa A 45. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a megfelelő 5-helyettesített 3-klórmetil-l ,2,4-oxadiazol-származékokból a következő vegyületeket: 3-acetiltiometil-5-[3-(4-bifenilil)-3-oxo-propil]-l,2, 4-oxadiazol, op.: 77-78 °C, 3-acetiltiometil-5- (4-alliloxi- 3- klór-benzil)-l, 2,4- oxadiazol, n^ = 1,5663, 3-acetiltiometil-5- [2- (2,6-diklór-anilino)-benzil]l, 2,4-oxadiazol, op.: 89,5-90 °C. 47. példa 1,90 g 2. példa szerinti 3-klórmetil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol, 1,44 g 30%-osmetanolos metil-merkaptán-oldat, 0,54 g nátrium-metoxid és 70 ml száraz metanol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így színtelen olajként 1,83 g 5-(3-fluor-4-fenil- a-metil-benzil) -3-metiltiometil-l,2,4-oxadiazolt kapunk, op.: 55,5-56 °C. 48. példa 5,0 g 3-{2-klór-etil)-5-(3-fluor-fenil-tt-metil-benzil)•1,2,4-oxadiazol 100 ml etanolban készített oldatához hozzáadunk 12,5 ml 15%-os vizes nátrium-metil-mer* kaptán-oldatot. A . reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot alkalmazunk. így halványsárga olajként 4,78 g 5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)•3-(2-metiltio-etil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk, nff = = 1,5860. 49. példa 0,95 g 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-3-metiltiometil-1,2,4-oxadiazol 150 ml etanolban készített oldatához hozzáadjuk 1,35 g nátrium-metaperjodát 50 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet 9 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. így 1,0 g 5-<3- -fluor^-fenil-a-metil-benziíj-S-jmetil-szulfinil-metil)-^ 2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott anyagot etil-acetát/ /diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen tűszerű kristályokat kapunk, op.: 71-72 °C (bomlás). 50. példa 1,59 g 3-klórmetil-5-(3-fluor-4-fenil-ü-metil-benziI)-1,2,4-oxadiazol 70 ml száraz metanolban készített oldatához hozzáadunk 1,02 g 28%-os metanolos nátrium-metoxíd-oldatot és 0,43 g merkapto-etanolt. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk és benzollal extraháliuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. Így színtelen olajként 1,75 g 5-(3-fluor-4- -fenil-o-me til-benzü)-3-(2-hidroxi-e til-tio-metil)-1,2,4- -oxadiazolt kapunk, njy= 1,5935. 51. példa Az 50. példában leírtakkal azonos módon merkapto-etanol helyett ciszteamint alkalmazva a megfelelő 3-klórmetil-l ,2,4-oxadiazol-származékokból a következő vegyületeket állítjuk elő: 3-(2-amino -etil-tio-metil) -5- (3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol, njf = 1,5945. 3-(2-a mino-e til-tio-me til)o-(3-benzoil-ü-metil-benzü)-l ,2,4-oxadiazol, IRx^cm'1:1655,1595,1570, 1425,1360,1320,1280 52. példa 1,32 g 3-klórmetil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazol 30 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 1,58 g kálium-acetátot. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így 0,96 g 3-acetoximetil-5-(3-fluor-4- -fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk, nf? = = 1,5635. 53. példa A 42. példában leírtakkal azonos módon 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavból 3-(2-hidroxi-etil)-5-(4-izobutil-a-metU-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt állítunk elő nb* = 1^213. 54. példa A 2. példában leírtakkal azonos módon 3,19 g 4- -bifenilil-ecetsavból és 2,82 g 3-tetrahidropiraniloxi-propionamid-oximból 5,5 g 5-(4-bifenilil-metil)-3-{2- -tetrahidropiraniloxi-etil)-l ,2,4-oxadiazolt állítunk elő. A kapott anyagot feloldjuk 100 ml etanolban és az oldathoz 40 ml 3 n sósav-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
