194196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-htt-1,2,4-oxadiazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
2 1 37. példa 950 mg 2-(2-fluor4-bifenilil)-propionsav 20 ml száraz benzolban készített oldatához hozzáadunk 2 ml tionil-kloridot. A reakdóelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot felold-Íuk 18 ml dietil-éterben és a kapott oldatot jéghűtés [őzben hozzácsepegtetjük 600 mg trifluor-acetamid•oxim 400 mg trietil-aminban készített oldatához. A reakdóelegyet 2 órán át keverjük visszafolyatás közben, majd szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 1 órán át mintegy 100 C hőmérsékleten melegítjük, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán/kloroform (1:1 v/v) elegyét alkalmazva. így színtelen olajként 500 mg 5-(3-fluor4-fenil-0!-metil•benzil)-3-trifluormetil-l,2,4-oxadiazolt ' kapunk, n^ = 1,5300. 38. példa 3,82 g 3-klórmetil-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazol 50 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatához hozzáadunk 0,75 g nátrium-cianidot. A reakdóelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A kapott reakdóelegyet benzollal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így 2,4 g 3-cianometil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott terméket etíl-acetát/diizo-Eropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen mezek alakjában kapjuk az anyagot, op.: 111—112 39. példa 1,4 g 38. példa szerinti 3-cianometil-5-(3-fluor4- -fenií-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol 50 ml metanolban-készített oldatához hozzáadjuk 2,56 g kálium-hidroxid 23 g vízben készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium•szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform/metanol (20:1 v/v) elegyét alkalmazzuk, így olajként 135 g 3-karboximetil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, így színtelen tűszerű kristályokat kapunk, op.: 100,5-101,5 Op 40. példa 1,27 g 39. példa szerinti 3-karboximetil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazol 20 ml száraz metanolban készített oldatához tömény kénsavat csepegtetünk. A reakdóelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagnak benzolban készített oldatát egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kroipatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így 0,95 g 3--(metoxl-karbonil-metil)- 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-! ,2,4-oxadiazolt kapunk, r^s» 1,5681. 41. példa 1,03 g 3. példa szerinti 5-[3-(4-bifenilil)-3-oxo-propil]-3-klórmetil-l,2,4-oxadiazol 100 ml etanolban készített oldatához hozzáadunk 0,12 g nátrium-bór-hidridet. A reakdóelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot jeges vízzel kezeljük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 1,0 g 5-[3-(4-bifenilil)-3-hidroxi progilj-3-klórmetil 1,2,4- -oxadiazolt kapunk, op.:48-49 C. 42. példa Az 1. példában leírtakkal azonos módon 538 g 2- -(2-fluor4-bifenilil>propionsavból és 4,56 g 3-(2-tetrahidropiranil -oxi)-propionami d-oximból 5 -{3 -fluor4 - -fenil-a-metil-benzil)-3-[2-(2-tetrahidropiraniloxi)-etilJ-1,2,4-oxadiazolt állítunk elő. A kapott nyers termék 100 ml etanolban készített oldatához 40 ml 2 n sósav-oldatot adunk. A kapott reakdóelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és a reakdóelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. így 3,45 g 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil>3-(2-hidroxi-etil)-l, 2, 4-oxadiazolt kapunk, n^‘ = 1,5772. 43. példa 2,62 g 5-(3-fluor4-fenil-oi-metil-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-l ,2,4-oxadiazol 60 ml száraz benzolban készített oldatához egymás után hozzáadunk 2,0 g tionil-kloridot és 0,67 g piridint jéghűtés közben. A reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk 1 órán át, majd vízzel mossuk. A szerves fázist továbbmossuk, vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így 2,44 g 3-(2-klór-etil)-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-! ,2,4-oxadiazolt kapunk, op.: 72—723 44. példa 2,44 g 3-(2-klór-etil>5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol 40 ml dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 1,69 g kálium-tio-acetátot. A reakdóelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet benzollal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így világosbarna olajként 2,62 g 3-(2-acetiltio-etil)-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-1,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott anyagot diizopropil-éterből kristályosítjuk, fçy színtelen tűszerű kristályokat kapunk, op.: 56-57 C. 194.196 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
