194196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-htt-1,2,4-oxadiazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.196 2 ><ít valamilyen (X) általános képletű vegyülette! — a képletben Rí 7 jelentése cianocsoport vagy (b) általános képlctű csoport — ahol R’ és R” jelentése a már megadott. azzal a kikötéssel, hogy ez az aminocsoport kvatemer ammóniumsó alakjában nem lehet — vagy ciánvegyületnek a sójával reagáltatunk, vagy c) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (li) általános képletű vegyületek — a képletben R és Tj jelentése a már megadott és R19 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-merkapto- vagy aLkoxi-csoport -előállítására valamilyen (Ih) általános képletű vegyületet - a képletben R és T, jelentése a már megadott és R, R jelentése ciano- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-tio-csoport - hidrolizálunk, majd egy kapott merkaptovegyületet megalkilezünk, illetve egy kapott karbonsavat észterezünk, és/vagy d) az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R' T és T, jelentése a már megadott és R2l jelentése (c) általános képletű csoport — ahol Rj és R” és Xer jelentése a már megadott — előállítására, valamilyen (Íj) általános képletű vegyületet — a képletben R, T éf Ti jelentése a már megadott és R20 jelentése -S-Rj általános képletű csoport — ahol a képletben Rj jelentése a már megadott — egy Rj’X általános képletű alkilhalogeniddel reagáltatunk, vagy e) egy aminovegyületből kvatemersót vagy savaddíciós sót képezünk, vagy f) egy T helyén oxoalkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidroxilalkil-származékká redukálunk, vagy g) egy, az U-csoportban levő -OH, piperazinovagy -NH2-csoportot megacilezünk, majd kívánt esetben egy így kapott N-halogénalkanoil-vegyületet egy tiokarbonsav-K-sóval N-(alkanoiltio-alkanoil)-vegyületté alakítunk, mely utóbbit kívánt esetben N-(merkapto-alkanoil)-vegyületté hidrolizáljuk. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket — a képletben R, T és U jelentése a már megadott — más ismert módszerrel (A.R. Katritzky és A. J. Boulton (Ed.), ,.Advances in Heterocyclic Chemistry” Vol. 20,65-116 o. /1976/) vagy a szerves kémiából ismert csoportátalakítási módszerekkel is előállíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbiakban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű karbonsavat - a képletben R és T jelentése a már megadott - vagy reakcióképes észterét a (III) általános képletű amidoximmal - a képletben U jelentése a már megadott - inert oldószerben reagáltatjuk, szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten. A karbonsav reakcióképes észtereként előnyösen halogenidet, például kloridot, bromidot vagy jodidot, karbonsavanhidridet, vegyes anhidridet, karbonsavazidot vagy aktivált észtert, például 4-aciloxi-2, 3-dihidro-2, 5-difenil-3-oxo-tiofén-l,l-dioxidot alkalmazunk. A szabad savat előnyösen például N,N’-diciklohexil-karbidimid (DCC), 1 -hidroxi-benzotiazol-DCC, N.N’-karbonil-diimidazol jelenlétében reagáltatjuk. A megfelelő oldószer például a benzol, a toluol, a xilol, a diklór-metán, a kloroform, a diklór-etán, a triklór-etán, a dietil-éter, a tetrahidrofurán (THF), a dioxán, a dimetoxi-etán, a piridin, a dimetil-formamid (DMF). A savhalogenidet vagy savanhidridet előnyösen bázisos kondenzálószer, például szervetlen vagy szerves bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hfdroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin, N.N-dimetil-amin, piridin jelenlétében reagáltatjuk. Ha az intermedier (IV) általános képletű 0-acil-amidoximot - a képletben R, T és U jelentése a már megadott — izoláljuk a reakcióban, utána dehidratációs intramolekuláris ciklizálással. oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül történő további melegítéssel a kapott vegyületet a kívánt (I) általános képletű vegyületté - a képletben R, T és U jelentése a már megadott - alakíthatjuk. A reakciót általában szobahőmérsékleten és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az (a) utólagos lépésben az (Id) általános képletű vegyületet — a képletben R, T, és V jelentése a már megadott — inert oldószerben, bázis jelenlétében vagy jelenléte nélkül, szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatjuk, a (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R13 W és X4 jelentése a már megadott —. Az alkalmazott oldószer például valamilyen éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dietilén-glikol, dimetil-éter, szénhidrogén, így benzol, toluol, xilol, keton, így aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, alkohol, így metanol, etanol, izopropilalkohol, továbbá dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, víz vagy ezek keveréke lehet. Megfelelő bázis például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát, a fémnátrium, a nátrium-hidrid, a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid, a trietil-amin, az N.N-dimetil-anilin és a piridin. A (b) lépésben az (10 általános képletű vegyületet — a képletben R és Ti jelentése a már megadott - vagy reakcióképes észterét inert oldószerben szobahőmérséklet körüli vagy ennél magasabb hőmérsékleten, bázisos vagy semleges körülmények között reagáltatjuk a (X) általános képletű vegyülettel - a képletben R17 jelentése a már megadott - vagy sójával. Az (10 általános képletű vegyületek - a képletben R és T2 jelentése a már megadott — megfelelő észterei, például a kloridok, a bromidok, a jodidok, a p-toluol-szulfonátok, a metán-szulfonátok és triklór-metán-szulfonátok. A (X) általános képletű vegyületek — a képletben Rt 7 jelentése a már megadott - és sóik példáiként megemlíthetjük a nátrium-cianidot, a kálium-cianidot, az ammóniát, a dimetil-amint, a dietil-amint, a dietanol-amint, a pirrolidint, a piperidint, a morfolint, a pirrolt, a pirazolt és az imidazoit. Megfelelő oldószerek például az alkoholok, így a metanol, az etanol, az izopropilalkohol, az n-butil-alkohol, a ketonok, így az acetonitril, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a víz és ezek keveréke. A (c) lépésben az (Ih) általános képletű vegyületet — a képletben R, Tj és Rj 8 jelentése a már megadott — inert oldószerben savval vagy bázissal hidrolizáljuk szobahőmérséklet körüli, vagy ennél magasabb hőmérsékleten. Megfeleld oldószerek például az alkoholok, így a metanol, az etanol, az izopropilalkohol, az n-butilalkohol, az etilén-glikol, a ketonok, így az aceton, a metil-etil-keton, a metil-izobutil-keton, továbbá a dioxán, az ecetsav, a víz, a benzol és a toluol. A hidrolízist célszerűen bázis - így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, ammónium-hidroxid — vagy sav — így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, piridin-hidroklorid - jelenlétében folytatjuk le. A (h) általános képletű csoportot tartalmazó îevatemer ammóniumsót — a képletben T(, R’, R”, RJ’ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
