194196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-htt-1,2,4-oxadiazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.196 2 ét X° jelentéje a már megadott - vagv egy szulfóniumsót általában úgy állítunk elő, hogy az (m) általános képletű csoportot tartalmazó tercier-amint - a képletben Ti, R’ és R” jelentése a már megadott — vagy a -T, -S-R j . általános képletű szulfoxidot - a képletben Tx ás R*i jelentése a már megadott — ekvimoláris vagy feleslegben alkalmazott mennyiségű R’i’-X általános képletű vegyülettel - a képletben R” és X jelentése a már megadott - reagáltatjuk. A reakciót előnyösen inert oldószer jelenlétében vagy jelenléte nélkül folytatjuk le, szobahőmérséklet alatti vagy annál magasabb hőmérsékleten. Megfelelő oldószer például a metanol, az etanol, az n-propilalkohol, az n-butilalkohol, az acetonitril, a nitro-metán, a metilén-klorid, a kloroform, a szén-tetraklorid, a benzol, a toluol, a xilol, a dietil-éter, a diizopropil-éter, az aceton és a dimetil-formamid. A találmány szerinti eljárás fontos kiindulási anyagait, az amidoximokat az irodalomból ismert eljárásokkal (például F. Eloyl és társai, Chemical Review, 62,155 (1962) és A. R. Katritzky és társai „Advances in Heterocyclic Chemistry”, Vol. 20, 65. ol) állítjuk elő. Találmányunkat a további példákkal mutatjuk be. 1. példa 2,44 g 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsav (Flurbiprofen) 50 ml száraz benzolban készített szuszpenziójához hozzáadunk 238 g tionil-kloridot. A reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 5 ml száraz benzolban és a kapott oldatot jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 0,815 g acetamid-oxim 20 ml száraz piridinben készített oldatához. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten és 5 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a reakcióelegyet 1OO ml benzol és 20 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldat közötti megosztásnak vetjük alá. A szerves fázist vízzel .mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk, így színtelen olajként 1,7 g 5-(3-fluor-4-fenil-a-metil•benzil)-3-metil-l,2,4-oxadiazolt kapunk. A vegyületet n-hexánból átkristályosítjuk, jßy színtelen tűszerű kristályokat kapunk, op. 55—56 X. 2. példa 434 g klór-acetamid-oximból és 4,48 g dietil-aminból 150 ml száraz tetrahidrofuránban készített reakcióelegyhez -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az 1. példa szerint előállított fluorbiprofen 9,77 g-jából készített savklorid 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 123 g nyers 0-[2-(2-fluor-4-bifenilil)-propinil]-klór-acetamid-oximot kapunk barna olaj formájában. A kapott anyagot feloldjuk 200 ml toluolban és az oldatot 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. A tiszta y frakciókat düzopropil-éterből átkristályosítjuk, így ■ színtelen, tűszerű kristályok formájában 9,25 g 3-klórmetil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l, 2, 4-. oxadiazolt kapunk, op.: 98-99 °C. 3. példa 3,81 g 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vajsav (fenbufen) és 132 g trietil-amin 90 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatához hozzácsepegtetünk 1,63 g etll-klór-karbamátot, majd hozzáadunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban 1,63 g klór-acetamid-oximot -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízzel hígítjuk és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával meglugosítjuk. A kiváló anyagot szűréssel összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. így színtelen finom kristályok formájában 4,7 g 0-[4-(4-bifenililÿ -4-oxo-butirilj-klór-acetamid-oximot kapunk. A kapott anyag 300 ml xilolban készített szuszpenzióját keverés és visszafolyatás közben forraljuk 8 órán át, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk, igy 2,65 g 5-[3-(4-bifenilil>3- oxo-propil]-3-klórmetil-í,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen tűszerű kristályokat kapunk, op. 153—1533 4. példa 2,8 g 2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav (dichlofenac), 0,70 g acetamid-oxim, 1,28 g 1-hidroxi-benzotiazol és 50 ml dimetil-formamid elegyéhez jéghűtés közben hozzáadunk 2,15 g N.N’-diciklohexil-karbodiimidet és a kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával meglugosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kiváló anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szerves fázist egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így barna olajként 3,2 g nyers 0-[2-(2,6-diklór-anilino)-benzil]-acetamid-oximot kapunk. A kapott anyag 150 ml xilolban készített szuszpenzióját 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. Az egyesített tiszta frakciókat diizopropil•éterből kristályosítjuk, így színtelen tűszerű kristályok formájában 1,86 g 5-[2-(2,6-diklór-anilino> -benzill-3-metil-l,2,4-oxadiazolt kapunk, op.: 93,5- -943 C. 5-22. példa Az 1. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a II. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
