194196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-htt-1,2,4-oxadiazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.196 2 Vegyület A karrageenin által indukált mancs-ödéma EDjo (mg/kg) Az adjuváns A fekélyképáltal indukált ződés a véarthritis konybélben MED(mg/kg) UDjo (mg/kg) C 0.7 1.0 70 D 0,5 1,0 18 E 2,1 0,5 36 F 5,4 1,0 200 G Flurbi-2,1 0,5 19 pro fen Keto-0,8 0,5 4,7 profen Indome-1,9 0,25 5,9 tacin 1,5 0,5 4,2 A következő vizsgálatokat végeztük el. (1) A karrageenin által indukált patkánymancsödéma vizsgálata 6—10 hímnemű Wistar-patkányokból álló csoportokat vizsgáltunk, a patkányok 170-200 g súlyúak voltak. Winter és társai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544 (1962)] módszere szerint a jobb hátsó mancs lábpámájába 1%-os karrageenin-oldatot injektáltunk. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendáltuk és a karrageenu-injekció előtt másfél órával orálisan adagoltuk. A kontroll patkányok csak gumiarábikumot kaptak. A karrageenin-injekció után 4 órával a láb térfogatát plethysmo-méterrel határoztuk meg. Az ödéma térfogatát a bal láb térfogatának a jobb láb térfogatából való kivonásával számítottuk. Ezt követően számítottuk azt az adagot, amely az ödéma térfogatát a kontroll csoporthoz viszonyítva 30%-kal csökkenti, ezazértékazED30. (2) Az adjuváns által indukált arthritis vizsgálata Winter és társai [Arth. Rheum., 9, 394 (1966)] szerint 20 hím, 160-180 g súlyú Sprague-Dawley patkánynak talpalatti injekció formájában 0,5 mg elölt Mycobacterium butyricumból (Difco) és 0,1 ml folyékony paraffinból álló adjuvánst adtunk. 14 nap elteltével a kifejlett arhritis-szel rendelkező patkányokat a következők szerint kezeljük gyógyszerrel. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendáljuk és 5 napon át, a 15. naptól a 19. napig naponta egyszer adagoljuk. A kontroll patkányoknak ugyanígy gumiarábikumot adunk. A 19. napon a jobb láb térfogatát plethysmo-méterrel meghatározzuk. Az a legkisebb adag, amely a láb térfogatát a kontrollcsoporthoz viszonyítva jelentősen csökkentette (p < 0,001) a minimális hatásos adag (MED), (3) A fekélyképződés vizsgálata patkányok vékonybelében 6 hím Wistart-patkányból álló csoportnak orálisan adtuk az 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendált vizsgálati vegyületeket. 24 óra elteltével a Brodie és társai [Science 170, 184 (1970)] módszerével meghatároztuk a vékonybélben lévő sebeket. A patkányoknak intravénásán 1 ml 2,5%-os pontamin-kéket adtunk fiziológiai só oldatban és 10 perc elteltével az állatokat lefejezéssel megöltük. A vékonybeleiket kimetszettük, alaposan mostuk sóoldattal és 75%-os etanolban fixáltuk. Ezt követően a vékonybeleket 5% hidrogén-peroxidot tartalmazó etanolba merítettük *10 percig és így a hemoglobint elszíntelenítettük. A vékonybeleket ezután a hi drogén-peroxid eltávolítása céljából etanollal mostuk és etanolban tároltuk, a fekélyképződés fokát a fekély-indexszel jellemeztük. A vékonybél 1 cm-es darabjait vizsgál-, tűk a következő pontozás szerint: 0= nincs fekély, 1= 1 mm3 -nél kisebb fekély, 2= 1-9 mm5-es fekély] 3= 9 mm3-nél nagyobb fekély. A pontokat összegeztük és a fekély-indexet a következő képlet alapján számítottuk: fekély-index (U.I.) » összes pontok x 100 (a vékonybél hossza cm-ben) x 3 Azt az adagot, amely az állatok 50%-ában 15-nél nagyobb fekély-indexet adott, UD50-értéknek neveztük és ezt Litchfield és Wilcoxon [J. Pharm. Exp. Ther., 96,99 (1949)] szerint számítottuk. Az eredmények azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyulladásos megbetegedések, például a rheumatoid arthritis, az osteoarthritis, arthritis deformans és a lumbágó kezelésére emlősöknél. A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk enterális vagy parenterális alkalmazás céljára szolgáló gyógyászati készítményekben. Ennek megfelelően a vegyületeket szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálhatjuk és formulázhatjuk tabletták, kapszulák, granulátumok, szuszpenziók, szirupok, kenőcsök, krémek , zselék, kúpok, folyadékok, emulziók vagy injekciók formájában. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak nem-toxikus segédanyagokat, így konzerválószereket, stabilizátorokat, nedvesítőszereket, detergenseket, puffereket. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket ismert formulázási módszerek szerint állítjuk elő. A gyulladásos megbetegedések kezelésénél a találmány szerinti vegyületeket a tünetektől, az adagolás módjától és a konkrét vegyüiettől függően 30 mgfkgl nap és 1500 mg/kg/nap mennyiségben adagoljuk. A találmány szerint az (I) általános képletű 5- -helyettesített 1,2,4-oxadiazol-származékokat — a képletben R, T és U jelentése a már megadott - a (II) és (III) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő, majd kívánt esetben a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R, és Ti jelentése a már megadott, Rj 3és X4 azonos Rj 3 és X* jelentésével, azzal a kiegészítéssel, hogy RI j X4 1 —4 C atomos alkanoiloxi-csoportot is jelenthet — előállítására valamilyen (Id) általános képletű vegyületet - a képletben R és Tj jelentése a már megadott, és V jelentése halogénatom -valamilyen (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben XI és R] 3 jelentése a már megadott és W jelentése hidrogénatom vagy alkálifématóm — reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott alkiltioalkilvegyületet a megfelelő szulfinilvegyületté oxidálunk vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lg) általános képletű vegyületek — a képletben R és Tt jelentése a már megadott, R! 7 pedig az alábbiakban megadott — előállítására valamilyen (If) általános képletű alkoholt - a képletben R és Ti jelentése a már megadott - vagy reakcióképes észte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
