194196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-htt-1,2,4-oxadiazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.196 2 -etilen-, 1-metil-trimetilén-, trime tilén-, tetrametilén-, vinilén-, vinilidén-, 1-metil-vinilén-, 1-metil-propilén-, butadicniléncsoport. A (b) általános képletű csoport kvaterner ammóniumsóit a (h) általános képlettel jellemezhetjük, ahol T,, R’ és R" jelentése a már megadott, és RJ* jetentése I —4 szénatomos alkilcsoport, és X® jelentése helogenidion. A találmány szerinti vegyületek magukban foglalják az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, T és U jelentése a már megadott — gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóit is. Ilyen savak a szerves és a szervetlen savak is, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, pivalinsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, almasav, borostyánkősav, borkősav, cítromsav, aszkorbinsav, glutaminsav, aszparagínsav, sztearinsav és palmitinsav. A találmány szerint (I) általános képletű oxadiazol-származékokat — a képletben R, T és U jelentése a már megadott - még nem írták le az irodalomban. Ezek a vegyületek kiváló farmakológíai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásúak és alig fejtenek ki a gyomor-bél-rendszerre fekélyt létrehozó mellékhatást. A találmány szerinti vegyületek tehát alkalmazhatók gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerekben. Több 1,2,4-oxadiazol-származék rendelkezik gyulladásgátló hatással. A találmány szerinti vegyületek azonban ezektől az ismert vermietektől különböznek kémiai szerkezetükben, különösen az oxadiazolgyűtű 5-helyzetében lévő szubsztituensben. Dyen vegyületek a következők: a (XV) képletű vegyidet, (738.831 számú belga szabadalmi leírás), (XII) képletű vegyület (1.559.629 számú francia szabadalmi leírás), a (XIII) képletű vegyület (3.887.573 számú USA-beli szabadalmi leírás) és a (XIV) képletű vegyület (65.881/81. számú japán közrebocsátásí irat). Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, T és U jelentése a már megadott — 5-helyzetű szubsztituenseiként, amelyet az R-T-csoport képvisel, a következőket említjük meg: (1) RT-n belül R jelentése az (A) általános képletű csoport: 4-izobutil-tt-metil-benzil-, 3-fluor-4-fenil-benzil-, 3-fluor-4-fenil-fenetil-, 3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil-, 3-fluor-4-fenil-o-metil-fenetil-, 3-fenoxi-a-metil-benzil-, 4-(2-tenoil)-a-metil-benzil-, 3-klór-4-(2,5-dihidro-lH-pirrol-l-il)-o-metil-benzil-, 4-(l-oxo-2-izoindolinil)-a-metil-benzil-, 4-(l -oxo-2-izoindolidinil>a-etil-benzil-, 4-(benzotiazol-2-il)-benzil-, 4-(imidazo[l, 2-a]piridin-2-il)-o-metil-benzil-; (2) Rt-n belül R jelentése a (B) általános képletű csoport: l-metil-5-toluoil-2-pírrolil-metil-, 2-fenil-4-(4-klór-fenil)-5-tiazolil-metil-csoport; (3) RT-n belül R jelentése a (C) általános képletű csoport: 6-metoxi-2-naftil-metil-, 2-fenil-benzotiazol-5-il-metil- vagy l-[2-(4-klór-fenil)-benzoxazoI-5-il]-etil; (4) RT-n belül R jelentése az (E) általános képletű csoport: l-(7-metoxi-10-metil-fenotiazin-2-il)-etil-, 6,11-dihidro-1 l-oxo-dibenzo[b,e]oxepin-2-il-metil-, 1-(10- -oxo-dibenzo[b,e]pirán-2-il)-etil-csoport. Előnyös (1) általános képletű találmány szerinti vegyülitek azok, amelyeknek képletében R jelentése a következő: 3-fluor-4-fenil-fenil-, 3-benzoil-fenil-, 2,6-diklór-anilino-fenil-, 4-(l-oxo-izoindolinil)-fenll-cjoport, 6-metoxi-naftil-csoport; T jelentése I —4 szénatomos alkiléncsoport és U jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alldl-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, polihalogén-(l -4 szénatomos alkil>csoport, (a) általános képletű csoport - ahol Rí 2 jelentése halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, cianocsoport, vagy (b) általános képletű csoport, melyben R' és R” jelentése a már megadott —, T! jelentése 1 —4 szénatomos alkiléncsoport —; vagy U jelentése a (d) általános képletű csoport — ahol R|3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l —4 szénatomos alkil)-csoport vagy (e) általános képletű csoport, melyben Ri és RJ’ jelentbe a már megadott —, Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében az R-T-csoport jelentése 3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil-, 3-bèiizoil-o-metil-benzil-, 2-(2,6-diklór-anilino)-benzil-, 4-(l-oxo-2- dzoindolinil)-a-me til-benzil-, 1 -(6-me toxi-2-naf tíl)-etil•csoport, U jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, (i) általános képletű csoport, ahol R’ és R” jelentése a megadott és m jelentése 1,2 vagy 3 —, vagy (j) általános képletű csoport — ahol R13 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l -4 szénatomos alkil)-csoport; X4 jelentése kénatom vagy piperazinidil-csoport és m jelentése 1,2 vagy 3. A (11) általános képletű kiindulási karbonsavak - a képletben R és T jelentése a már megadott — ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerek és alkalmazzák ezeket a klinikai gyakorlatban. Ismert azonban, hogy az ilyen savas nem-szteroíd gyulladásgátló szerek gyakran okoznak a gyomor-bél rendszerben fekélyeket vagy egyéb mellékhatásokat. A találmány szerinti (I) általános képletű oxadiazolszármazék — a képletben R, T és U jelentése a már megadott — az ismert gyulladásgátló szerekkel azonos mértékű gyulladásgátló hatással rendelkeznek, ezzel szemben a gyomor-bél-rendszerre kisebb mértékű mellékhatásokat fejtenek ki. A farmakológíai vizsgálatokban a következő vegyületeket alkalmaztuk: (A) vegyület: 5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-3-metil-1,2,4-o xa diazol (B) vegyület: 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-3-izobutil-1,2,4-oxadiazol (C) vegyület: 3-dimetilaminometil-5-(3-fluor-4-fenil-or-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol (D) vegyület: 5-(3-fluor-4-fenil-tt-metil-benzil)-3-(pirrolidino-metilH ,2,4-oxadiazol (E) vegyület: 5-(3-benzoil-a-metil-benzil>3-metil-l, 2,4-oxadiazol (F) vegyület: 5-(3-benzoil-a-metil-benzil)-3-izobutil-1,2,4-oxadiazol (G) vegyület: 5-[l-(4-klór-benzoil)-5-tnetoxi-2-metil-indol-3-il-metil]-3-(pirrolidino-metil)-l ,2,4-oxadiazol. A vizsgálati eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. Vegyület A karrageenin Az adjuváns A fekéíyképáltal indukált által indukált ződés a vémancs-ödéma arthritis konybélben _________EP» (mg/kg) MED(mg/kg) UP50(mg/kg) A 3,0 1,0 ’ 240 B 2,8 1,0 >400 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
