194196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-htt-1,2,4-oxadiazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.196 2 5-{3-benzoil-a- metü-benzil)- 3-pirrolidinometil-l, 2,4-oxadiazol, njj « 1,5767. 63. példa 2,14 g 3-klórmetil-5-(3-fluor4-fenil-0í-metil-benzi])■1,2,4-oxadiazol, 2,54 g N,N-dietil-l-piperazin-karboxamid és 15 ml száraz dimetil-formamid elegyét 2 órán át melegítjük 100 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform/metanol (50:1, v/v) elegyét alkalmazzuk. így világosbarna olajként 2,43 g 3-[4-(N,N-dietil-karbamoil)-piperazino-metil]-5-(3-fluor4-fenil-ä-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott termék metanolos oldatához azonos mólmennyiségű etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen kristályokat kapunk, op.: 181-182 °C. 64. példa A 63. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3-(3-dietilamino -propil)-5-(3-fluor4-fenil-ö-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol, nK = 1,5480, 5-(3-fluor 4-fenil-a-metiF benzil)-3-(imidazol-l-il-metil)-l ,2,4-oxadiazol, op.: 83,5-84 °C, 5-[l-(4-klór- -benzoil)-5- metoxi-2-metil-indol-3-ü-metu]-3-(imidazol-l-il-metil)-l ,2,4-oxadiazol- oxalát, op.: 174,5 °C (bomlás), 5-[l-(4-klór- benzoil)-5-metoxi-2- metil- indol-3-il-metüJ-3-(pirrazol -1-il- metil)-l ,2,4-oxadiazol, op.: 131,5-132,5 “C. 65. példa 6,0 g 3-klôrmetil-5-(3-fluor-4-fenil-<ï-metil-benzil)-1,2,4-oxadiazol és 50 ml folyékony ammónia elegyét 1 éjszakán át szobahőmérsékleten autoklávban hagyjuk állni. Az ammónia lepárlása után a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk, így világosbarna olajként 4,05 g 3-aminometil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metü-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk, n|j = 1,5878. 66. példa 4,13 g 3-aminometil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazol, 1,56 g trietil-amin és 60 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0-5 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 3,3 g a-bróm-propionil-bromidot. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol/etil-acetát (5:1, v/v) elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat diizopropil-éterből kristályosírtuk, így színtelen tűkristályok formájában 4,88 g 3-(2- -bróm-propionil- amino-metil)-5-(3-fluor-4-fenil-0!-metil-benzil>l ,2,4-oxadiazolt kapunk, op.:98-99 °C. 67. példa 4,58 g 3-(2-bróm-propionil-amino-metil)-5-{3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil>l ,2,4-oxadiazol 60 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 2,42 g kálium-tio-acetátot. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol/etil-acetát (6:1 v/v) elegyét alkalmazzuk. így világosbarna olajként 4,1 g 3-(2-acetiltio-propionil-amino-metil)-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk, IRYmax «m'1 : 330°- 1690> 167°-158°-1530, 1485. 68. példa 2,95 g 3-(2-acetiltio-propionil-amino-metil)-5-(3- -fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol 50 ml metanolban készített oldatához 0-5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 18 ml 40%-os metanolos metil-amin-oldatot. A reakcióelegyet 20 percig keveijük, jeges vízbe öntjük, 3 n sósav-oldat adagolásával 3 pH-értéldg megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol/ /etil-acetát (4:1 v/v) elegyét alkalmazzuk. így színtelen olajként 2,1 g 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-3- -(2-merkapto-propionil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazolt lápunk. A kapott terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, így színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 94-95 C. 69. példa 1,0 g 3-(2-acetiltio-etil)-5-(3-fluor4-fenil-<i[-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazol 20 ml tetrahidrofuránban készített oldatához jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 7 ml 30 %-os etanolos metil-amin-oldatot. A reakcióelegyet 20 percig keveijük, majd szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyag metilén-kloridban készített oldatát vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers 3-(2-merkapto-etil)-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt feloldjuk 10 ml etanolban. A kapott oldatot keveré és hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,9 g 4-pikolil-kIorid, 0,4 g nátrium-etoxid és 10 ml etanol elegyéhez. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. így színtelen olajként 0,4 g 5-(3- -fluor4-fenil-K-metil-benzil)-3-J2-(4-pikolil-tio)^tilJ-l, 2,4-oxadiazolt kapunk, IRySiax cm'1: 1600, 1590, 1490,1420. 70. példa 0,2 g 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-3-(2-metiltio-etil)-l ,2,4-oxadiazol és 2 ml metil-jodid elegyét 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot dietil-éterrel trituráljuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így világossárga finom 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
