194195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminometil-oxo-oxazolidinil-benzol-származékok és gyógyászati készítményeik előállítására
1 194.195 2 G lépés: 1.0 g (3,62 mmól) (C)-N-(3-[4-(l-hidrazono-etil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil-metiI} -acetamid, 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml trietil-amin elegyét kevertük, mialatt 0,5 ml trietil-amin elegyét kevertük, mialatt 0,5 ml ecetsav-anhidridet adtunk hozzá. Ehhez az oldathoz 0,1 g 4-dimetilamino-piridint adtunk, majd 1 ml ecetsav-anhidridet mértünk az elegyhez. Égy órás keverés után az oldatot bepároltuk, vizet adtunk hozzá és a szilárd anyagot leszűrtük. Kitermelés: 1,01 g. Op.. 216,2-216,8 °C. 2. példa (d2)-N-[3-(4-klór-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-karbaminsav-metil-észter előállítása [ I ; A = Cl, B = NHC02 CH3 ] A lépés: (d8)-5-(bróm-metil)-3-(4-klór-fenil)-2-oxazolidinon [ I ; A = Cl, B= Br] 2.0 g (23,0 mmól) lítium-bromid és 5,0 g (22,9 mmól) tributil-foszfin-oxid 800 ml xilolban oldott forró oldatát (amelyből a vizet azeotróp desztillációval eltávolítottuk) nitrogénatmoszférában kevertük, mialatt 50 g (0,33 mól) p-klór-fenil-izocianát és 27,9 ml (44,67 g, 0,326 mól) epibrómhidrin 50 ml xilolban oldott oldatát adtuk hozzá cseppenként elég gyorsan. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és az oldószert lehajtottuk. A nyersterméket metanolból átkristályosítva 79 g (dfi)-5-(bróm-metil)-3- -(4-klór-fenil)-2-oxazolidinont kaptunk. B lépés: (d2)-5-azidometil-3-(4-klór-fenil-2-oxo)-oxazolidin előállítása [ I ; A = C1, B=N3] 20.0 g (68,8 mmól) fentiekben kapott termék 4,70 g (72,3 mmól) nátrium-azid, 1,52 g (6,88 mmól) 15- -korona-5-éter és 100 ml dimetil-formamid elegyét nitrogénatmoszférában 85 C hőmérsékletre melegítettük, majd egy éjszakán keresztül állni hagytuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütöttük, 400 ml jeges vízbe öntöttük és a kívánt terméket szűréssel különítettük el. A szüredéket vízzel mostuk, és nedvesen használtuk fel a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül. C lépés: A fenti vegyületet 1,5 absz-etanolban oldottuk, majd nitrogénatmoszférában 4,0 ml (4,20 g, 69,9 mmól) jégecetet, majd 1,0 g 10%-os palládium-csontszén-katalizátort adtunk hozzá keverés közben. Hidrogént buborékoltattunk át a reakcióelegyen. Egy óra elteltével a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a kiindulási anyag eltűnt a reakcióelegyből. A reakcióelegyet Celiten szűrtük keresztül, etanollal mostuk, és az oldószert lehajtva 18,0 g terméket kaptunk. A fenti termék 5,0 g-ját (17,4 mmól) 100 ml tetrahidrofurán és víz 1 :í térfogatarányú elegyében oldottuk, majd nitrogénatmoszféra alatt az oldat pH-ját 10—11-re állítottuk be 25%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. Ezután 2,7 ml (3,29 g, 34,8 mmól) metil-kloroformiátot adtunk az oldathoz. Egy óra elteltével vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem volt kimutatható, és a reakcióelegyet bepárolva barna szilárd anyagot kaptunk, amelyet vízzel mostunk. A nyersterméket flash-kromatográfiásan tisztítottuk, szilikagél oszlopon (eluensként metilén-klorid és metanol elegyét alkalmaztuk), így 1,89 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 123-124 C, M = 284. 3. példa (í)-N:[3-(4-bróm-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-. -acetamid előállítása ï 1 ; A = Br, B = NHCOCH3] A lépés: (8)-5-hidroximetil-3-fenil-2-oxazolidinon-(4-metil-benzolszulfonát) előállítása [X; A =H, B = -OSOsCéHUMe] 149.0 g (0,77 mmól) (£)-5-hidroximetil-3-fenil-2- -oxazotidinont 500 ml piridinben oldottunk, majd az elegyet nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten keverve 250 ml piridinben oldott 150,0 g (0,79 mól) tozil-kloridot adtunk hozzá cseppenként. A hozzáadás után a keverést egy órán keresztül folytattuk, majd a reakcióelegyet 3 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ezután 30,0 g tozil-kloridot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül kevertük, miután további 18,9 g tozü-kloridot adtunk hozzá, majd 2 óra elteltével 50,0 g tozil-kloridot adtunk a reakcióelegyhez. E^y éjszakán keresztül kevertük az oldatot, majd 10 C-ra hütöttük le, és részletekben vizet adtunk hozzá, hogy a fölöslegben lévő tozil-kloridot elbontsuk. Ezalatt a hőmérsékletet 20 °C alatt tartottuk. A reakcióelegyhez 2 1 vizet öntöttünk, miközben jégfürdőn hűtöttük, majd a kristályos terméket szűréssel különítettük el és egy éjszakán keresztül vákuumban szárítottuk 60 °C-on. A kapott megszilárdult barna olajat 1 1 acetonitrillel dörzsöltük el, így fehéres szilárd anyagot kaptunk; az anyalug bepárlása, majd a maradékhoz 3 liter víz hozzáadása után további fehéres szilárd anyag vált ki. A szilárd anyagokat egyesítettük és a 199,0 g nyersterméket acetonitrilből kristályosítottuk át. Az ismételt acetonitrilből való átkristályosítás során sem tudtuk az összes szennyezést eltávolítani. Op. 142,5-147,5 °C, és 145-152 °C. B lépés: (2)-N-[(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il)-metil]-ftálimid előállítása [ I ; A = H, B = ftálimido-csoport] 46,4 g (0,134 mól) (2)-5-hidroximetil-3-fenil-2- -oxízolidinon-metil-benzolszulfonát, 26,1 g (0,141 mól) kálium-ftálimid és 0,27 g (0,0*01 mól) 18-korona-é -éter, valamint 200 ml frissen desztillált dimetil-for mamid elegyét 70 °C hőmérsékletre melegítettük keverés közben nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot egy éjszakán keresztül kevertük, szobahőmérsékleten hűtöttük, majd 1 liter vízzel hígítottuk. A fehér szilárd anyagként kapott (2)-N-[(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il)-metil]-ftálimidet szűréssel különítettük el, vízzel mostuk és megszárítva 39,9 g terméket kaprunk. Op.: 167,3—168 °C. C lépés: (2)-N-[3-(4-bróm-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-ftálimid előállítása [ I ; A = Br, B = ftálimido] 5.0 g (15,5 mmól) (2)-N-(3-fenil-2-oxo-oxazoIidin-5-il metil)-ftálimid és 5 ml trifluor-ecetsav oldathoz 2,49 g (0,79 ml, 15,5 mmól) bróm és 25 ml trifluor-ecetsav oldatát adtuk cseppenként szobahőmérsékleten való keverés közben. 4,5 óra elteltével nátrium-hidrogén-szulfitot adtunk a reakcióelegyhez, leszűrtük, és az oldószert le desztilláltuk. A kapott halvány, narancsszínű anyagot 200 ml vízzel dörzsöltük el, így 5,59 g fehér szilárd anyagot nyertünk. A nyerstermék acetonitrilből való átkristályosítása után 3,71 g (2>N-[3-(4-bróm-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj'ftálimidet kaptunk, op.: 190—191 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
