194195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminometil-oxo-oxazolidinil-benzol-származékok és gyógyászati készítményeik előállítására
1 194.195 2 sonló oldószerekben. Az (V) általános képletű vegyiileteket az 5. reakcióvázlaton ismertetett módon is előállíthatjuk. Az 5. reakcióvázlaton A jelentése hidrogénatom, L jelentése megfelelő lehasítható csoport, például jód-, bróm-, klóratom, benzol-szulfoniloxi-, 4-toluolszulfonil oxi-, metán-szulfoniloxi vagy trifluor-metánszulfoniloxi-csoport. A reakciót melegítés közben hajtjuk végre 25-150 °C hőmérsékleten egydipolárisaprótikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, tetrametilén-szulfonban vagy hexametil-foszforamidban. Ezután a ftálimid-csoportot hidrazinos kezeléssel egy alkoholban 20—50 C hőmérsékleten 5—30 óra alatt eltávolítjuk, majd a reakcióelegy pH-ját semlegesre állítjuk be sav hozzáadásával. Más módon úgy is eljárhatunk, hogy először a (XLV1) általános képletü vegyületet nátrium-szulfiddal reagáltatjuk, ezután N.N-dtciklohexil-karbodiimiddel dehidráljuk, ezután hidrazinnal reagáltatjuk, és a kapott terméket híg savval kezeljük. Ez utóbbi eljárás igen enyhe. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletü alkoholokat és (VII) általános képletű halogénszármazékokat az oxazolidonok előállítására ismert bármely módszer szerint előállíthatjuk [M.E.Dyen és D.Swem: Chem. Rév. 67, 197—246 (1967)]. Ezek közül a módszerek közül a legfigyelemreméltóbbakat, melyekkel igen sokféle vegyületet állíthatunk elő, a 6. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit számos, a szakirodalomból ismeretes módszerrel előállíthatjuk. A gyógyászatilag alkalmas sók az ecetsavval, sósavval, kénsawal, foszforsavval, borostyánkősavval, fumársawal, aszkorbinsawal és glutársawal alkotott sók. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa (S)-N-j3-[4-(l-acetilhidrazono-etil)-fenil]-2-oxo-5 -oxazoiidinil -metilj-ace tárni d előállítása [(I) általános képletű vegyület: A = CH3-C=N-NH-C(0>CH3, B = -NHC0CH3] A lépés: (ß)-5-hidroximetil-3-fenil-2-oxazolidinon-(4-metil-benzolszulfonát) előállítása [(I);A-H,B=0S0jC6H4Me] 51,5 g (2)-5-hidroximetil-3-fenil-2-oxazolidinon és 250 ml vízmentes piridin elegyét nitrogénatmoszférában kevertük jégfürdőn, majd 53,0 g p-toluolszulfonsav és 50 ml piridin elegyét adtuk hozzá. Miután az utóbbi elegyet az oldathoz hozzáadtuk, befejeztük a hűtést és hagytuk a reakcióelegyet 1 órán keresztül állni. Ezután néhány csepp vizet adtunk hozzá, mire a hőmérséklet 39 C-ra emelkedett, mivel a víz a fölöslegben lévő p-toluolszulfonil-kloriddal reagált. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, a fehér szilárd anyagot leszűrtük, vízzel alaposan átmostuk és megszárítottuk. 70,0 g 146,3-147,8 °C olvadáspontú terméket kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. B lépés: (fi)-3-azidometil-3-fenil-2-oxazolidinon előállítása [(T); A = H, B * N3] 5.0 g (14,4 mmól) (ß)-5-hidroximetil-3-fenil-2-oxazclidinon, 4-metil-benzol-szulfonát, 2,1 g nátrium-add és 1 g 18-korona-6-éter elegyét 35 ml dimetil-formamidban 100 °C hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. Az elegyet jeges vízbe öntöttük, majd leszűrtük.. A szárított anyag tömege 2,47 g, op.: 71,5- — 72,5 °C. Ezt az anyagot dietil-éterből átkristályosítva 1,44 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 72,5- -73 °C. C lépés: (£)-5-aminometiI-3-fenil-2-oxazolidinon előállítása [(1); A = H, B = NH2 ] 37.0 (170 mmól) (8)-5-azidometil-3-fenil-2-oxazolidinon, 26 ml trietil-amin, 19^5 ml 1,3-propán-ditiol és 150 ml metanol elegyét 50 C hőmérsékletre melegítettük. Nitrogéngáz fejlődést észleltünk, 2 óra elteltével 3,9 litert mértünk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot éténél elkeverve kristályosítottuk. A nyerstermék tömege 28,3 g, amelyet további tisztítás né kül használtunk fel. D lépés: (f)-N-(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamid ele állítása [(f) I; A = H, B=NHCOCH3] 50 ml vízmentes piridinben oldott 12,5 g (65,0 mmól) (f)-5-aminometil-3-fenil-2-oxazolidinont és 7 ml ecetsavanhidridet összekevertünk. Az elegyet 1 éjsiakán keresztül állni hagytuk, majd bepároltuk. A maradékot vízzel kevertük el, majd a szilárd anyagot leszűrtük és megszáritottuk. Kitermelés: 10,2 g. Op.: 122,4-124,5 °C. Ezt az anyagot etanolból átkristályosítva 5,02 g 126,8— -127,3 °C-on olvadó anyagot kaptunk. Újabb 3,08 g terméket kaptunk (op.: 127,3-127,8 °C) etanolból val l átkristályosítás után. E lépés: (f)-N-[3-(4-acetil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil]-acetamid előállítása i ((F); A = CI13 C(0>, B = NHCOCH3 ] 25 ml metánszulfonsavat száraz nitrogénatmoszférában kevertünk, mialatt 3,5 g (15 mmól) (£)-N-(3-fenil 2-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot adtunk hozzá. Ehhez az oldathoz ezután 3 ml ecetsav-anhidridet adtunk. Az elegyet 2,5 órán keresztül kevertük, jégre önlöttük, majd a terméket diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer lepárlása után 4,6 g sárga színű nyersterméket kaptunk, amelyet acetonitrilből kristályosítottunk át, így 2,33 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 190,5—191,0®C. F lépés: ( C)-N-3 [4-( 1 -hidrazono-etil)-fenil-2-oxo-5-oxazolidin l-metil]-ace[amid előállítása [(I); A = CH3-C=N-NH2, B = NHCOCH3] : ,7 g (6,2 mmól) (£)-N-[3-(4-acetil-fenil)-2-oxazolidin 5-il-metil]-acetamid és 0,25 ml 98%-os hidrazin elegyét 25 ml abszolút etanolban oldottuk, majd 1,5 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk. Ezalatt az idő alatt a reakció csak félig fejeződött be. További 0,125 ml 98%-os hidrazint adtunk hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán keresztül forraltuk re i luxfeltét alatt. Az elegyet szárazra pároltuk, a maradékhoz etanoh adtunk és a terméket kristályosítottuk. Kitermelés 1,2 g, op.: 235 °C. A kapott termék szerkezetét NMR spektroszkópiásan igazoltuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
