194195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminometil-oxo-oxazolidinil-benzol-származékok és gyógyászati készítményeik előállítására
1 194.195 2 vagy más, alkohol oldószerben végezzük. Az oldószerhez ekvivalens mennyiségű trietil-amlnt adunk és az clegyet addig melegítjük, amíg nitrogén-fejlődést nem észlelünk. Ajcakcio hőmérséklete 20-100 °C, előnyösen 40-60 °C. A (IV) általános képletű azidot trimetil-foszfinnal melegítve, gyors nitrogénfejlődés, az eredmény. A reakciót 1,2-dimctoxi-etánban vagy bisz-(2-metoxi-etil)-éterben végezhetjük, és a nyers intermediert vízzel vagy savval elhidrolizálva kapjuk a kívánt (V) általános képletű amint. Az (V) általános képletű amino-metil-vegyületeket az aminnak egy savkloriddal vagy savanhidriddel való acilezésével állítjuk elő egy bázikus oldószerben, például piridinben. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a reakciót egy vízzel elegyedő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban hajtjuk végre egy vízben oldott bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-bikarbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében. Ha a reakció oldószerként piridint alkalmazunk, a savkloridot vagy savanhidridet 0—10 °C hőmérsékleten adjuk az elegyhez. A reakciót -30 és 50t közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Amennyiben nagyon reakcióképes savkloridokat vagy savanhidrideket használunk, a reakciót előnyösen -60-----40 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A vizes bázist alkalmazó acilezéseknél a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű amint egy vízzel elegyedő oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy dioxánban kevertetjük és 1—5 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá, hogy az oldatot a savklorid és a savanhidrid hozzáadása során bázikus pH-n tartsuk, mialatt a hőmérsékletet -50 és 20 °C értéken tartjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket a standard peptidszintézisnél alkalmazott módszerek segítségével is acilezhetjük, amikoris a szabad savat egy aminnal reagáltathatjuk N,N-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Úgy is eljárhatunk, hogy egy kevert anhidridet állítunk elő a savból egy kloroformát-észter és egy tercier-bázis, például trietil-amin jelenlétében, majd a kevert anhidridet az aminnal reagálta tjük. A kevert anhidrides módszer esetén az alkalmazott savat egy kloroformiáttal, például etil-kloroformiáttal vagy izobutil-kloroformiáttal reagáltatjuk oldószer, például tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy 1,2-dimetoxi-etán és egy tercier bázis, például trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében -30 - 10 °C hőmérsékleten. Ehhez az elegyhez adjuk hozzá az (V) általános képletű amint és az oldatot -10 °C hőmérsékleten kevertetjük 1—5 órán keresztül. Ha N.N-diciklohexil-icarbodiimidet használunk kondenzáló ágensként, ugyanilyen oldószert és reakciókörülményeket alkalmazhatunk, de gyakran előnyös a reakcióelegyhez N-hidroxi-ftálimidet vagy N-hidroxi-szukcinimidet adni. Ezeket az aminokat elvileg úgy is acilezhetjük, hogy észterekkel, például metil-(diklór-acetáttal), etil-(trifluor-acetáttal) vagy n-butii-formiáttal reagáltatjuk őket. Az eljárás szerint az (V) általános képletű amint az észterrel és egy oldószerrel, például 1,2-dimetoxl-etánnal, bisz-(2-metoxi-etil)-észterrel vagy toluollal (néhány esetben maga az észter használható oldószerként) elegyítjük, és az oldatot refluxhőmérséklette melegítjük addig, amíg a reakció be nem fejeződik, melyről például vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal győződhetünk meg. Eszterként nagyobb reakciókészségű észterek, például p-nitrofenil észterek, pentafiuorfenil-észterek, tioészterek, enolészterek, N-hidroxi-ftálidhn-észterek, N-hidroxi-szukcinlmid-észterek, l-(hidroxi-beriztriazoi)-észterek, 2,4,5- -(triklór-fenil)-észterek és pentaklórfenil-észterek használhatók. Acilezőszerként egyéb acílező ágensek például acil-azidok, acil-imidazolok és acil-foszfátok is alkalmazhatók. Az 1. reakcióvázlaton a kiindulási (II) általános képletű vegyület dC- (racemát) vagy í-izomer formájú lehet. Az fi-izomer az előnyös (VI) általános képletű d-amidok prekurzora. Amennyiben a (VI) általános képletben A hidrogénatomot jelent, a szintézist tovább kell folytatnunk, hogy eljussunk a találmány szerinti vegyületekhcz. A 2. reakcióvázlat b) reakcióútia szerinti eljárást úgy hajthatjuk végre, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben A jelentése hidrogénatom, egy savanhidrid feleslegével reagáltatunk metánszulfonsavban. Az acilezést szobahőmérsékleten végezhetjük 2—10 óra alatt. Más módszer szerint az acilezést a megfelelő karbonsavval hajthatjuk végre foszfor-pentoxid és metánszulfonsav-anhidrid vagy metánszulfonsav jelenlétében. A reakció során az amid-csoportban lévő nitrogéaatomra is bevihetünk egyidejűleg egy acil-csoportot, melyet a vizes közegben végzett feldolgozás során egy alkohollal, például metanollal lehasítunk. A (XVI) általános képletű acilezett vegyületeket a megfelelő (XVII) általános képletű alkoholokká redukálhatjuk, mint azt a 2- reakcióvázlat i) reakcióútja mutatja. A redukciót nátrium-bórhidriddel hajthatjuk végre, egy alkoholban, például etanolban, mint oldószerben, vagy más enyhe bórhidrid-reagenseket, például litium-bórhidridet, lítium-tri-t-butoxi-alumínium-hidridet, tetrametil-ammónium-bórhidridet vagy hasonló vegyületeket is alkalmazhatunk. A 2. reakcióvázlat szerinti eljárásokat úgy is végrehajthatjuk, hogy a (XVI) általános képletű, mely képletben A jelentése hidrogénatom, vegyület í-izomeijét alkalmazzuk kiindulási anyagként, így az előnyös 6-konfigurációjú végterméket kapjuk. Az olyan, az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges vegyületeket, melyek képletében A jelentése -C(=NR7’)-R2 3 általános képletű csoport, a 3. reakcióvázlaton ismertetett módon állíthatjuk elő A (XXXV) általános képletű ketonok és hidroxil-arrin vagy hidrazin reakciójával a megfelelő oximot vagy hidrazon-származékot [XXXVII általános képletű vegyület] állíthatjuk elő. A reakciót etanol és piridin elegyében hajtjuk végre 50 C hőmérséklet és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten. A (XXXVII) általános képletű hidrazont, mely képletben R7’ jelentése hidrogénatom, egy acil-halogen ddel vagy acil-anhidriddel acilezhetjük a kívánt (I) általános képletű vegyületté, egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében egy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dímetil-formamidban. Katalizátort, például 4-dimetilamino-piridint is alkalmazhatunk. A XLII) általános képletű aminokat a (XXXVII) általános képletű oxlm-származékok redukálásával állíthatjuk elő, a 4. reakcióvázlaton ismertetett módon, egy redukálószer, például 10%-os palládium-szén katalizátor segítségével, ecetsavban, etanolban vagy ha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
