194194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású oxo-oxazolidinil-benzol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.194 2 gyobb mennyiségben állíthatjuk elő nitrálással, ha ecetsavat alkalmazunk, így acetil-nitrát képződik. A dinitro vegyületet könnyen állíthatjuk elő úgy, hogy a nitráló ágenst nagyobb mólarányban alkalmazzuk. A (XVI), (XVII) és (XVIII) általános képletű nitro-vcgyületeket Raney-nikkel katalizátor és hidrazin segítségével vagy Parr-rázókészülékben való katalitikus hidrogénezéssel; ahol a katalizátor palládium-csontszén, 0,69-3,45 bar hidrogénnyomáson redukálhatjuk. A kapott (XIX) általános képletű anilineket egy acil-halogeniddel vagy acil-anhidriddel acilezhetjük egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében. Az acilezést vizes nátrium-hidroxid és egy szerves oldószer, például tetralűdrofurán, 1,2-dimetoxi-etán vagy dimetil-formamid jelenlétében is végrehajthatjuk. Katalizátorként például 4-dimetilamino-piridint használhatunk. Hasonló módon az anilineket egy szulfonil-halogeniddel is reagáltathatjuk, így a szulfonamidokat kapjuk. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyek képletében B jelentése -N(R, 2 )-C(0)-R13, ahol R13 jelentése -Cíl2 NH2, illetve -CH2 N3 csoport, a 6. reakcióvázlat mutatja. A (XXXI) általános képletű glicin-amidokat a (XXIX) általános képletű klóracetil-, brómacetil-, vagy jódacetil-vegyiiletekből nátrium-aziddal dimetil-szulfoxidban vagy más dipoláris aprotikus oldószerben való reakcióval állíthatjuk elő a (XXX) általános képletű azido-acetil-vegyületeken keresztül. Az azido-acetil-vegyületeket hidrogénnel redukálhatjuk palládium-katalizátort használva, de más egyéb redukciós módszerek, például az 1,3-propán-ditiol * trietil-aminos, a tioglikolsavas vagy a hidrogén-szulfidos módszer is használható. Végtermékként a (XXXI) általános képletű glicin-amidokat kapjuk. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyek általános képletében A jelentése -C(R5)=NR7 csoport, a 7. reakcióvázlat mutatja. A (XXXII) általános képletű ketonok hidroxil-aminnal vagy hidrazinnal való redukciója a megfelelő oxim- vagy hidrazon-származékhoz vezet [(XXXIII) általános képletű vegyület], A reakciót piridin- és etanol-oldószerelegyben végezzük, 50 °C és a reakcióelegy reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Azokat a (VI) általános képletű alá tartozó (XL) vagy (XLI) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése -S(0)Ri csoport, a 9. reakcióvázlaton ismertetett módon állíthatjuk elő. A (XXXIX) általános képletű szulfidokat, amelyek képletében R12 és R13 jelentése a fentiekben megadott, a (XL) általános képletű szulfoxidokká oxidálhatjuk, egy ekvivalens mennyiségű oxidálószer segítségével. Oxidálószerként előnyösen hidrogén-peroxidot tartalmazó vizes szelénium-dioxidot alkalmazhatunk. Egyéb oxidálószerként a piridin és víz elegyében oldott jódbenzol-dikloridot vagy kloroformban oldott tetrabutil-ammónium-perjodátot alkalmazhatunk, az utóbbit a kloroform refluxhőmérsékletén. Erős oxidálószerek, például m-klór-peroxi-benzoesav vagy perecetsav is használható; az így kapott oldatok, melyek különböző mennyiségű szulfidot, szulfoxidot és szulfont tartalmaznak, szokványos technikákkal, például kromatográfiásan választhatók szét. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű alkoholokat és (VII) általános képletű halogenideket az oxazolidonok előállítására ismert bármely módszer szerint előállíthatjuk [M.E. Dyen és D. Swern: Chem. Rév. 67, 197-246 (1967)]. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit számos, a szakirodalomban ismeretes módszerrel előállíthatjuk. Azoknak a vegyületeknek az esetében, amelyek képletében B jelentése amino-csoport vagy ahol Rj 0 amino-csoport, a gyógyászatilag alkalmas sókat ecetsavas, sósavas, kénsavas, foszforsavas, borostyánkősavas, fumársavas, aszkorbinsavas és glutársavas kezeléssel kaphatjuk. A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa (dl)-5-Azidometil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon előállítása (I; A=4-helyzetű ch3so2-, b=-n3 A lépés: (dl)-5-Jódmetil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil] - 2-oxaz ilidinon előállítása 50 g (345 mmól) (dl)-5-klórmetil-3-[4-(metil-szulf>nil)-fenil]-2-oxazolidinon és 100 g nátrium-jodid 300 ml 2-butanonban oldott elegyét egy éjszakán keresztül refluxáltattuk. Az oldatot lehűtöttük és 1 1 jég és víz keverékébe öntöttük, majd addig adtunk hozzá nátrium-szulfitot, amíg a jodidra jellemző sárga szín teljesen el nem tűnt. Ekkor az oldatot leszűrtük és vízzel mostuk, így 61,7 g jód-metil-vegyületet kaptunk, o.p.: 175,5 177 °C. Ezt az anyagot 370 ml acetonitrilből kristályosítottuk át, így 44,8 g anyagot kaptunk. O.p.: 177,5—179 °C. B lépés: 7,6 g (20 mmól) (dl)-5-jódmetil-3-[4-metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon és 4 g nátrium-azid 150 ml vízmentes N,N-dimetil-acetamidban oldott elegyét 125 °C hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. Az oldatot ezután jeges vízre öntöttük. A terméket háromszor kloroformmal extraháltuk és az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítottuk és egy fél-szilárd paszta eléréséig betöménvítettük. A terméket éterrel elkevertük, leszűrtük és szárítottuk, így 4,7 g terméket nyertünk. Ezt 14 ml acetonitrilből átkristálvosítva 2,2 g azidometil-vegyületet kaptunk. On.: 152,5- -153,3 °C. 2. példa (l)-5-Azidometil-3-[4-(metiI-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon előállítása (I; A=4-helyzetű MeSOj -, B=-N3) A lépés: (l)-5-(Hidroxi-metil)- 3 -[4-(rr.etil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon-(4- metil-benzol-szulfonát) előállítása (I; A= 4-helyzetű MeS02 -, B=-OS02 C6 H4Me) 5,00 g (l)-5-(Hidroxi-metil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon és 30 ml vízmentes piridin oldatát 0—5 °C hőmérsékleten kevertettük és 10 ml piridinben oldott 3,7 g p-toluol-szulfonil-kloridot adtunk lassan hozzá. A hozzáadás végén az elegyet egy órán keresztül kevertük, így fél-szilárd kristályos masszát kaptunk. Néhány csepp vizet adtunk hozzá, amely hőfejlődést eredményezett. A keveréket jeges vízbe 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
