194194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású oxo-oxazolidinil-benzol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.194 2 B lépés 2,56 g (dl)-5-(dklohexil-amino-metil)3-[4-(metiI-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinont 25 ml piridinben oldottunk, majd 2 ml ecetsav-anhídridet adtunk hozzá és az elegyet egy éjszakán keresztül nitrogénatmoszféra alatt kevertettük szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároltuk és a maradékot híg vizes sósavoldattal dörzsöltük el. A gumiszerű maradékot etil-a ce - tátban olddottuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és sós vízzel mostuk, majd nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer lehajtása után kapott szilárd anyagot etil-acetát és dietil-éter elegyével dörzsöltük el, így 2,28 g'(dl)-N-ciklohexil-N- 1314- ^metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidÍn-5-il-metil3 -acetamidot kaptunk, Op.. 149—151 °C. A fentiekben leírt eljárást követve a következő (XL1V) általános képletü vegyületeket állítottuk elő: 6. táblázat Példa- n szám R. Rí 2 Ris O.p. Izomer (*C) 94 2 n-Cí Hq CH3 H fi)-95 1-c2h5-ch3-OCH3 (1)-96 2 ch3-ch3-OCH3 152-155 (dl)-97. oélda (l)-N-l3-[4-(nitro-fenil)]-2-Gxo-oxazolidin-5-il-metili-acetamid előállítása (1; A= 4-N02 , B= -NHCOCH3) 30 ml konc. kénsavat száraz nitrogénatmoszféra alatt kevertettünk és —10 °C hőmérsékletre hűtöttünk le, majd 5 g (21,3 mmól)(l)-N-(3-fenil-2-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot adtunk hozzá. Amikor az összes szilárd anyag feloldódott, 2,2 g kálium-nitrátot adtunk hozzá —10 — 0 °C közötti hőmérsékleten. Ezután az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni 2 óra alatt. Az oldatot jégre öntöttük, a terméket leszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 3,47 g terméket kaptunk. A terméket vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálatuk (szilikagél:eluens kloroform— metanol 9:1 arányú elegye). Az p-nitro-termék Rr értéke 0,37, míg az o-nitro-termék Rf értéke 0,28 volt. Az anyagot acetonitrilből átkristályosítva 2,15 g terméket kaptunk, op.: 194,5-195,0 °C. Vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva ez a termék csak egy foltot mutatott, mely a p-nitro-származéknak felel meg. 98. példa (l)-N-[3-(2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű N02, Y= 2-helyzetű N02, B= -NHCOCH3 ) A 97. példa szerinti nitrálási eljárást ismételtük meg, de kiindulási anyagként 15 g (l)-N-(3-fenil-2- -oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot használtunk. A nyerstermék átkristályosításából származó mosófolyadékot bepároltuk és preparatív kromatográfiásan tisztítottuk, Waters-féle ,,Prep 500!’ készüléket, szilikagél oszlopot és eluensíent kloroform/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. Az egyik gyorsan eluálódó komponens volt a tiszta pizomer. A lassan mozgó termék (1,02 g) (op.: 142,2-142,6 ®C) a2,4- -dlnitro-származék volt. 99. példa (l)-N-[3-(2-nitro-fenil)-2-oxo-oxazolidln-5-il-metil]-acetamid előállítása (I; A= 2-helyzetű N02, B=-NHCOCH3) 90 ml konc. kénsavat nitrogénatmoszférában keve tettünk, mialatt 11 g kálium-nitrátot adtunk hozzá Az oldat felmelegedett, ezért jégfürdőn 0-10 °C hőmérsékleten tartottuk, amíg 23,4 g (0,10 mól) (1)-N-(3-fenil-2-oxazolidin-S-ilmetil)-acetamidot adtunk lassan hozzá. Egy órás kevertetés után a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy maradt még elreagálatlan kiindulási anyag. További 3 g kálium-nitrátot adtunk a reakcióelegyhez, és a kevertetént további 2 órán keresztül folytattuk. A reakcióeh gyet jeges vízre öntöttük, és a terméket kloroformmal extraháltuk. A kloroformos fázist bepároltuk, és a maradékot (20 g) preparatív kromatográfiásan frakcionáltuk, Waters-féle Prep 500 készüléket használva. Az első frakció volt a cím szerinti tennék, tömege 2,8 g volt. Op.: 130-136 °C. 100. példa (l>N-[3-(4-amino-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetanúd előállítása (I; A= 4-helyzetű H2N-, B=-NHC0CH3) 5,00 g (17,9 mmól) (l)-N-[3-(4-nitro-fenÍl)-2- -O'íO-oxazolidin-5-il-metilj-acetamidot 50 ml absz. etmolban oldottunk majd 3 g Raney-nikkel katalizátort adtunk hozzá és az elegyet 50 ”C-ra melegítettük. Ekkor 5 ml 95%-os hidrazin és 20 ml absz. etanol oldatát adtuk lassan hozzá. A hőmérséklet a refluxhőmérsékletre melegedett, és gázfejlődést észleltünk. 30 percig való refluxáltatás után az oldatot szűrtük és bepároltuk, így üvegszerű terméket nyertünk, amely kikristályosodott. Ezt acetonitrillel dörzsöltük el és leszűrtük. A kapott anyag tömege 3,42 g, olvadáspontja 147,5-148,3 °C volt. 101. példa (l>N-{3-[4-(acetil-amino)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű CH3 CONH-, B= -NHCOCH3) A 100. példa szerint előállított anilin 0,95 g-jához 5 ml tetrahidrofuránt, 5 ml trietil-amint, 1 ml ecetsav-anhidridet, 0,01 g 4-dimetilamino-piridint (DMAP) és 10 ml dimetil-acetamidot adtunk, és a kapott elegyet melegítettük. Az oldatot vákuumban bepároltuk, vizet adtunk hozzá, a kivált fehér szilárd anyagot leszűrtük és vízzel mostuk, így 0,56 g terméket kaptunk. Op.: 224,1-224,9 ®C (bomlás közben). Ezt az anyagot 50 ml acetonitrilből átkristályosítva 0,44 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 225,5—225,8 C (bomlás közben). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
