194194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású oxo-oxazolidinil-benzol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.194 2 Hasonló módon a (XLH) általános képletű szulfonamidokatis előállíthatjuk: 4. táblázat Példaszám ‘ n R» r12 u R” 79 0-ch3 H 2 •cf3 80 2-ch3 H 2 *C3 H7-II 81.0élda (l)-2,2-diklór-N-{3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidinon-5-il-metilj-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű H2 NS02 -, B=-NHCOCHCl2) A lépés: (l)-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon-4-(metil-benzol-szulfonát) előállítása (I;A=H,B=-0S02C6H4Me) 250 ml vízmentes piridinben oldott 51,5 g (l)-5- -(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont jégfürdőn kevertettünk nitrogénatmoszférában, majd 53 g, 50 ml piridinben oldott p-toluolszulfonil-kloridot adtunk hozzá. A hozzáadás befejeztével az oldatot nem hűtöttük tovább, az elegyet egy órán keresztül állni hagytuk, és ekkor néhány csepp vizet adtunk hozzá. Az oldat hőmérséklete 39 °C-ra emelkedett, mivel a víz a fölöslegben alkalmazott p-toluolszulfőni]-kloriddal reagált. A reakcióelegyet jeges vízre öntöttük, a fehér szilárd anyagot leszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 70,0 g, 146,3—147,8 C között olvadó anyagot kaptunk. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel. B lépés: (l)-5-azidometil-3-fenil-2-oxazolidinon előállítása (I; A= H, B= -N3) 5.00 g (14,4 mmól) (l)-5-(hidroxí-metil)-3-fenil-2- -oxazolidinon-4-metil-benzolszulfonát, 2,1 g nátrium-azid és 1 g 18-korona-6-éter és 35 ml dimetil-formamid elegyét 100 °C hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. Az oldatot jeges vízre öntöttük és leszűrtük. A kapott anyag szárazsúlya 2,47 g volt, op.: 71,5—72,5 C. Ezt dietil-éterből átkristályosítva 1,44 g, 72,5-73 °C között olvadó terméket kaptunk. C lépés: (lV5-(amino-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon előállítása (I;A=H, B= -NH2) 37.0 g (170 mmól) (l)-5-(azido-metíl)-3-fenil-2- -oxazolidinon, 26 ml trietil-amin, 19,5 ml 1,3-propánditiol és 150 ml metanol oldatát 50 °C-ra melegítettük. A reakció nitrogénfejlődéssel járt, a második óra elteltével 3,9 1 nitrogéngáz fejlődött. Az elegyből az oldószert eltávolítottuk és a maradékot éterrel való eldörzsöléssel kristályosítottuk. A nyerstermék súlya 28,3 g volt. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel. D lépés: (l)-2,2-diklór-N-(3-fenil-2-oxazolidin - 5-il-metil)-acetamid előállítása (I; A= H, ^ -NHCOCHCl2) 45 ml metil-diklór-acetátban oldott 12,5 g (64,5 mmól) (1 >5-(amino-metil>3-fenil-2-oxazolidinont és 1 g 4-dimetilamino-piridint tartalmazó 45 ml 1,2- -dimetoxi-etánt 4 órán keresztül refluxáltattunk. A reakcióelegyet bepároltuk, a maradékot etil-acetáttal kevertük el, így a termék kikristályosodott. A kristályos anyagot leszűrtük és szárítottuk. 9,18 g, 142,3— — 144,8 °C-on olvadó anyagot kaptunk. A nyersterméket etanolból átkristályosítottuk, forrón szűrtük, így lehűtve 7,46 s cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 150,3-151,3 °C. E lépés: 15 ml klórszulfonsavat nitrogénatmoszférában hűtöttünk és kevertettünk, míg 8,77 g (28,9 mmól) (1)-2,2 diklór-N-(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acet-' amidot adtunk hozzá. Hidrogén-klorid buborékolt ki a savból és a szilárd anyag feloldódott. Egy óra eltelté /el a savas oldatot jégre öntöttük erős keverés közben, leszűrtük, és a szűrőn nitrogénatmoszférában egy óra alatt megszárítottuk. Ezt a szilárd anyagot 2í ml koncentrált ammónium-hidroxid és 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez adtuk. 4 perces keverés után a kapott elegyet vákuumban bepároltuk, vizet adtunk hozzá és a terméket leszűrtük. A nyerstermék tömege vízzel való mosás és szárítás után 9,13 g volt. Op.: 208—209 °C. Ezt az anyagot 70% etanolt tartalmazó vizes etanolból kristályosítottuk át, így 6,65 g, 214,8—215,4 °C között olvadó terméket kaptunk. Est ezután acetonitrilből kristályosítottuk át, így 6,54 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 216,5— —217,5 °C. 82. példa (l)-N-{3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-oxo-odazolidin-5-il-metil J-acetamid (I; A- 4-helyzetű H2NS02-, B= NHCOCHj) A lépés: (l)-N-(3-fenil-2-oxazolidin -5-il-metil)-acetamid előállítása (1; A=H, B= -NHCOCHa) 50 ml vízmentes piridinben oldott 12,5 g (65,0 mmól) (1 )-5-(amino-metil)-3-fenil-2-oxazolidinonhoz kevertetés közben 7 ml ecetsav-anhidridet adtunk. Az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk, majd be-Írároltuk. A maradékot vízzel elkevertük, a kapott sziárd anyagot leszűrtük és szárítottuk. Az anyag tömege 10,2 g volt, olvadáspontja 122,4-124,5 aC volt. A nyersterméket etanolból átkristályosítva 5,02 g, 126,8-127,3 °C között olvadó anyagot nyertünk. Etanolból való másodszori átkristályosítás után 3^08 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 127—127,8 C. B lépés: A 81. példa E lépésének megfelelő klórszulfonilezési és amidálási eljárást követtük, de kiindulási anyagként 7,91 g (33,8 mmól) (l)-N-(3-feni])-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot használtunk, 6,85 g végterméket kaptunk, Op.: 236,4—236,6 °C. 83. példa ( 1 )-N- [3-(4-azido-szulfonil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű N3 S02 -, B= -NH-COCHj) 25 ml klórszulfonsavhoz 5,0 g (213 mmól) (1>N-(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot adtunk, 2 órán keresztül kevertettük, az elegyet jégre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
