194192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.192 2 A találmány tárgya eljárás gyűrűs szekunder aminok új 4-izoxazol-karbonsavamiújainak, valamint az e vegyületcket tartalmazó, különösen fájdalmi és lázas állapotok gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeknek az előállítására. Az erős hatású, morfinszerű fájdalomcsillapító szerektől, amelyek többé-kevésbé erősen kifejezett rászokás- és szenvedélykeltő hatásúak lehetnek, meg kell különböztetni a szokásos és világszerte alkalmazott gyenge vagy enyhe fájdalomcsillapító gyógyszereket, amelyeket éppen e különbség hangsúlyozására gyakran „nem-opioid” analgetikumoknak is szoktak nevezni; ez utóbbiakhoz sorolják a szalicilátokat, pirazolonokat és az anilinszármazékok sorába tartozó paracetamolt (acetaminofen). Az ezekkel a szerekkel szerzett gyógyászati tapasztalatok azt mutatják, hogy ezek hatásosak és elfogadható hasznosság-rizikó arányt mutatnak. Ismeretes azonban, hogy nincs olyan gyenge analgetikum, amelynek ne volnának többé-kevésbé súlyos, részben igen specifikus jellegű mellékhatásaik is. Az ilyen mellékhatások közé tartozik például a bár igen ritkán fellépő, de olykor halálos kimenetelű agranulocitózis pirazolon bevétele után. A paracetamol a normális gyógyászati adagokban biztonságos, túladagolás esetén azonban hepatotoxikus (májkárosító) hatású. Az acetil-szalicilsawal történő gyógykezelés során gyakran fordulnak elő gyomor-bélkárosodások, mint a nyálkahártyák rejtett vérzései, gyomorfekélyek perforációi; további hátrányt jelent ezeknél a szereknél a más gyógyszerekkel való kölcsönhatás gyakorisága. Ezért sürgős szükség van olyan új analgetikumokra, amelyek nem mutatják ezeket a nem kívánatos mellékhatásokat. Meglepő módon azt találtuk, hogy gyűrűs szekunder aminok 4-izoxazol-karbonsav amidjainak előállítása útján olyan új vegyületekhez jutunk, amelyek kitűnő analgetikus (fájdalomcsillapító) és antipire tikus (lázcsökkentő) tulajdonságokkal rendelkeznek gasztrális mellékhatások nélkül, emellett a krónikus toxikussági vizsgálatok a máj által jó elviselhetőségüket mutatják. A legtöbb ismert gyenge analgetikummal ellentétben a találmány szerinti új vegyületeknek nincsen antiflogjsztikus (gyulladásgátló) hatás-komponensük. Ez azzal magyarázható, hogy a találmány szerinti vegyületeknek nincs gátló befolyásuk a perifériális prosztaglandin-bioszintézisre. Ez az oka a gyomor általi jó elviselhetőségüknek is, mert az analgetikus hatású gyulladásgátlószereknél nemcsak a terápiás szempontból hasznos gyulladásgátló hatás, hanem a gyomor-bélrendszerre gyakorolt nem kívánatos mellékhatások is éppen a perifériális szövetekben levő prosztaglandin-szintetáz enzimeknek erre a gátlásra vezethetők vissza. Az új izoxazol-karbonsavamidok tehát gyulladásgátló hatás nélküli, antipiretikus aktivitású analgetikumok, amelyek hatásprofiljuk szempontjából a klinikai gyakorlatban bevált paracetamollal (vö.: G. Kunschinsky és H. Lüllmann, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 6. átdolgozott és bővített kiadás, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, 109. és köv. old.) állíthatók párhuzamba. A 634.286. sz. német szabadalmi leírásból ismeretes egy eljárás értékes gyógyászati hatásokkal rendelkező és ezért gyógyszerként való felhasználásra ajánlott izoxazol-karbonsavamidok előállítására. Ez a szabadalmi leírás nem közöl adatokat e vegyületek indikációs területére vonatkozólag. Az idézett leírásban ismertetett vegyületek közül a jelen találmány szerinti új vegyületekhez az 5. és a 6. példában leírt vegyületek állnak szerkezetileg legközelebb, ezek azonban analgetikus hatást egyáltalán nem mutatnak. A 653.835. sz. német szabadalmi leírásban, amely a fentebb idézett 634.286. sz. német szabadalomhoz adott pótszabadalom leírása, a törzsszabadalomban ismertetett vegyületeknek analeptikus hatást tulajdor ítanak. \ 25.24.959. sz. NSZK-beli szabadalmi leírásból antiflogisztikus és analgetikus hatású 4-izoxazol-ka bonsavanilidek váltak ismeretessé. Ezeknél a vegyideteknél azonban egyértelműen az antiflogisztikus hatás áll előtérben, amely itt is lényegileg a perifériás prcsztaglandin-bioszintézis gátlásra vezethető viszsza. Ezzel szemben a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására; ebben a képletben R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—2 szénatomos halogén-alkil-csoportot, IV közvetlen kötést, -CH2-, -^H-, -|ZH-, (jH-, -OCH3 C2H5 OH vagy -S- csoportot, illetőleg atomot képvisel. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek R helyén metál-, etil- vagy trifluor-metil-csoportot tartalmaznak. Ezek közül különösen előnyösek azok, amelyekben W helyén -Cll2 - csoport áll. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében olymódon történhet, hogy valamely (II) általános képletű gyűrűs szekunder amint — ahol W jelentése a fentivel egyező — valamely (III) általános képletű 4-izoxazolkarbonsav-származékkal — ebben a képletben R jelentése a fentivel egyező, X pedig vagy halogén-, előnyösen klór- vagy brómatomot, vagy pedig egy YO- vagy ZO-CO-O- általános képletű csoportot és ebben Y fenilcsoportot, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil , nitro- vagy cianocsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoportot vagy (lila) általános képletű csoportot (ahol R a fenti jelentésű), Z pedig 1 —4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoportot képvisel — reagáltatunk. A reakciót célszerűen valamely a reakció szempontjából közömbös oldó- vagy diszpergálószerben folytatjuk le; erre a célra például nitrilek, mint acetonitril, éterek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, alkoholok, mint metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy pedig víz jöhetnek tekintetbe. Ennek az eljárásnak egyik előnyös kiviteli módja esetében a (II) általános képletű amint (III) általános képletű vegyületként a megfelelő karbonsavldoriddal reagáltatjuk, célszerűen savmegkötésre, mint káliumvagy nátrium-karbonát, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -alkoxid, szerves bázis, például trietil-amin, piridin, pikolin vagy kinolin, vagy pedig a (II) általános képletű amin feleslege jelenlétében, általáb in 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20—60 °C hőmérsékleten. A reakcióidő néhány perctől 2 óráig terjedhet. Amennyiben a reakciót szerves oldószerben folytatjuk le, a reakciótermékként kapott (I) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
