194192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.192 2 képletű vegyületct célszerűen a melléktermékként kivált só leszűrése után, a szürlet bepárlása útján különítjük el. Vizes reakcióelegyekből a terméket előnyösen valamely poláris szerves oldószerrel, mint diklór-metánnal, kloroformmal vagy triklór-etilénnel történő extrakció és a szerves oldószeres kivonat bepárlása útján különíthetjük el a reakcióelegyből. Az elkülönített terméket azután desztilláció vagy szerves, előnyösen mérsékelten poláris oldószerből, mint toluolból, dimetil-benzolból, benzolból, ciklohexánból, metanolból, etanolból, dietil- vagy diizopropil-éterből, vagy nempoláris oldószerből, mint petroléterből, vagy ilyen oldószerek elegyéből történő átkristályosítás után tisztíthatjuk. A (III) általános képletű izoxazolkarbonsav-származékok a szokásos módszerekkel állíthatók elő a megfelelő karbonsavakból. Az erre a célra kiindulási vegy ületként szükséges 4-izoxazolkarbonsavak — tehát a (Hl) általános képletnek megfelelő, de X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek — ismertek [vö. 634.286.sz. német szabadalmi leírás; 12.435 sz. európai szabadalmi bejelentés; Gazz. Ital. % (4), 443-453 (1966)] vagy az ismertekhez hasonló módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek fentebb vázolt farmakológiai tulajdonságaik folytán gyógyszerekként, különösen analgetikus (fájdalomcsillapító) és antipiretikus (lázcsökkentő) szerekként használhatók, mégpedig vagy önmagukban, adott esetben mikrokapszulás készítmény alakjában, vagy alkalmas vivőanyagokkal összekevert alakban történő beadás útján. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű izoxazolszármazékokat adott esetben a gyógyszerészeiben szokásos és fiziológiailag elviselhető vivőanyagok, higítószerek és/vagy egyéb segédanyagok kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. Ezek a gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális beadásra lehetnek alkalmasak; előnyösen orális vagy rektális úton történő beadásra alkalmas alakban állítjuk őket elő. A gyógyászati célra alkalmas szilárd vagy folyékony galenikus készítmények például granulátumok, porok, drazsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok, szirupok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, cseppek vagy injektáló oldatok, valamint idében elnyújtott hatóanyag-felszabadítású készítmények alakjában készíthetők. Vivőanyagként legtöbbnyire például kalcium-karbonát, kalcium-foszfátok, különféle cukrok vagy keményítőfélék, cellulózszármazékok, zselatin, növényi olajok, polietilén-glikolok, valamint fiziológiai szempontból ártalmatlan oldószerek alkalmazhatók. Alkalmazhatók az (I) általános képletű izoxazolszármazékok más alkalmas hatóanyagokkal, például más centrális hatású analgetikumokkal, mint kodeinnal vagy a központi idegrendszerre ható stimulánsokkal, mint koffeinnal, vagy pedig spazmolitikus szerekkel kombináltan is. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények célszerűen az (I) általános Képletű vegyületet meghatározott adagban tartalmazó adagolási egységek alakjában állítjuk elő szilárd adagolási egységek, mint tabletták, kapszulák vagy végbélkúpok esetében ez az adag legfeljebb 1500 mg, előnyösen 100—600 mg, ampullákba kiszerelt injekciós oldatok esetében legfeljebb 1000 mg, előnyösen 50—500 mg lehet. A fájdalmaktól vagy láztól szenvedő felnőtt emberek kezelése során - az adott esetben alkalmazott (I) általános képletű vegyidet hatékonyságától függően — napi adagként orális vagy rektális beadás esetén 200-3000 mg, előnyösen 500-1000 mg, intravénás beadás esetén 100-1500 mg, előnyösen 200- -Ő00 mg hatóanyag ajánlatos. Gyermekeknél napi adagként az életkortól függően például már a fenti mennyiségek egyötöde is elegendő lehet. Bizonyos körülmények között azonban a fent említetteknél nagyobb vagy kisebb napi adagok alkalmazása is indokolt lehet. A napi adag beadása történhet egyszerre, egy megfelelő adagolási egység egyszeri beadása útján, de történhet több kisebb adagolási egységnek a nap folyamán meghatározott időközökben elosztva történő beadása útján is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban leírt valamennyi vegyület kémiai szerkezetét elemi analízissel, valamint infravörös és magmágneses rezonancia színkép vizsgálattal is igazoltuk. 1. példa N-(5-Metil4-izoxazolil-karbonil)-piperidin a) 29,1 g (0,2 mól) 5-metil4-izoxazol-karbonsav-klorid 350 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 34,1 g (0,4 mól) piperidin 50 ml acetonitrillel készített oldatát olymódon, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 40 C fölé. Az elegy et további 15 percig keveijük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált piperidin-hidrokloridot leszwatással leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot 300 ml dikJór-metánban oldjuk és az oldatot 40 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A diklór-metános fá -ist elkülönítjük és a vizes fázist 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat 70 ml 0,2 n sósavoldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ilymódon 35,1 g N-(5-metil4-izoxazolil-karbonil)-piperidint kapunk, amely 4.102 — 7.103 Pa nyomáson (golyóscsöves desztillációval) 102—112 C-on forr és állás közben rövid idő alatt megdermed; op (metil-ciklohexánból):40—43 °C; hozam; 90,4%. b) 58,2 g (0,4 mól) 5-metil4-izoxazol-karbonsavkloridot 300 ml vízben emulgeálunk, majd cseppenként hozzáadjuk 34,1 g (0,4 mól) piperidin 40 ml 10 n nátrium-hidroxiddal készített elegyét olymódon, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 35 °C fölé. Ezután 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez és 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az elkülönített vizes fázist további 200 ml diklór-metánnal kirázzuk, majd az egyesítek diklór-metános fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként N-(5-metil- 4-izoxazolil-karbonil>piperidint kapunk, amely metil-* iklohexánból átkristálvosítva 40—43 X-on olvad. 2. példa N-(5-Etil4-izoxazolil-karbonil>piperidin ' 6,0 g (0,1 mól) 5-etil4-izoxazol-karbonsav-klorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
