194191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-(3H)-il-fenil acetonitrilek és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítására

1

194.191

2

4-(4, S-dihidro-3, 5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-U)-o:-rnetil-a-fenil fenil-acetonltril, olvadáspontja 189,2 C (2. vegyület);

2-kíór-a-(4-klór-fenil)4-(4, S-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4- -triazin-2(3H)-il-a-me til-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 235,1 (3. vegyület);

2-klór4-(4,5 -dihidro-3,5 -dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-«-(4-fluQrfenükb me til-fenil-acetonitril, olvadáspontja :202,8 C ( 4. vegyület) . <*

a-(4-klór-femt)4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3 Hj-ilj-a-metil^-ítrifluor-me til-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 232,8 C, (5. vegyület); a,a--bisz(4-klór-fenil)-2-klór4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-iI-fenil-acetonitril, olvadáspontja:

229.6 °C (6. vegyület);

2-klór-a-(4-klór-fenil)-4-(4, 5-dihidio-3, 5-dioxo-l ,2,4- -triazin-2(3H)il)-a-propil-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 124,2 C (7. vegyület); ú-butil-2-klór-ú-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-35-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril, olvadáspontja:

126,3 °C (8. vegyület);

4-klór-a-[2-klór-4-(4,5-dilűdro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3 H )-il)-fe nil j-a-me til-3 -(trifluot - metil) -fenil -acetonitril, olvadáspontja: 233,7 °C (9. vegyület);

2,6-diklór-a-(4-klór-fenil)-4-(4 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,

2.4- triazin-2(3H)-il)-a-me til-fenil-acetonitril, olvadáspontja 184,5 °C (10. vegyület); és 2-klór-a-(4-klór-fenil)-4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4- -triazin-2(3 H)-il )-a,5 -dime til-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 285,8 °C (11. vegyület).

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:

4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluor-a-(4-fl uor-fenil)-a-me til-fe nil -ace tonitril, olva dás-pontja:211,6 °C (12. vegyület);

2, 6-díklór-4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)-il)-a-(4-fiuor-ferűl)-fenil-ace tonitril, olvadáspontja: 250,2 °C (13. vegyületj 2-klór4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-«-(4-fluor-fenil)-6-metil-fenil-acetonitrU, olvadáspontja: 222,8 °C (14. vegyület);

4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazm-2(3H)-il)-a--(4- -fluor-fenil)-2,6-dimetil-fenií-acetonitril, olvadáspontja: 272,3 °C (15. vegyület),és

a-(4-klór-fenil)4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-2,6-dimetil-fenil-acetonitril, olvadáspontja:

259.6 °C (16. vegyület).

A fenti módon eljárva, megfelelő kiindulási vegyületekböl állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is: 2-klór-a-(4-klór-fenil)4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4- -triazin-3(3H)-il)-fenil-acetonitril (17. vegyület);

2, 6-diklór-a-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l,

2.4- triazin-2(3H)-il)-il-fenil-acetonitril (18. vegyület); 2-klór-a-(4-klór-ferül)-4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4- -triazin-2(3H)-il)-6-metil-fenil-acetonitril (19. vegyület);

2-klór-4-(4,5-^ihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3 H)-il)o-(4-fluor-fenil)-fenil-acetonitril (20, vegyület); és 2-klór4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-liy -a-(4-metil-fenil)-fenil-acetonitril (21. vegyület); és 2, 6-diklór- 4- (4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l, 2,4-triazin-2(3H)-U)-a-(4 -me toxi-fenil)-Fenil-acetonitril, olvadáspontja: 259,3 C.

12. példa

12 tömegrész 2-[3-klór4-[klór-(4-kl<$r-fenil)-metil]-fenil] -l,2,4-triazln~-3,5(2H,4H)-dion és 5,4tömegrész rézcianid elegyét először 130 C-on 3 órán át, majd 180 “C-on 3 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, és A kicsapódott terméket triklór-metán és metanol 90: :10 térfogatarányú elegyében oldjuk. A szervetlen csapadékot leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot négyszer tisztítjuk szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással. Az eluálást először triklór-metán és acetonitril 90:10 térfogatarányú elegyével, másodszor tetraklór-metán és metanol 93:7 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan (HPLC) továbbtisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk. 1,3 tömegrész (11,2 %) 2-klór-ú-(4-klórfenü)4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2, 4-triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 196,8 °C (22. vegyület).

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:

2.6- diklór-a-(4-klór-fenil)4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l,

2.4- triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 290 5 °C Í23 veevületV

2-kiór-a-(4-klór-fenil)4-'(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-l ,2,4- -triazin-2(3H)-il)-6-metil-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 267,2 °C (24. vegyület);

2-klor4-(4, 5-dihídro-3,5-dioxo-l,2,4-tríazin-2(3H)-il-a-(4-fluor-fenil)-fenil-acetonitril, olvadáspontja:

185.2 °C (25. vegyület); és

2-klór4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3 H)-il)-a-(4-metíl-fenil)-fenil-acetonitril, olvadáspontja:

162.3 °C (26. vegyület).

A fentiek szerint eljárva, a megfelelő kiindulási vegyületeket használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:

2-klór-a-(4-klóf-fenil)4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4- -triazin-2(3 H)-il)-a,6-dime til-fenil-acetonitril (27. vegyidet);

4-(4, S-dihidro-3, 5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)oi-metil-a-fenil-fenil-acetonitril (28. vegyület); 2-klór-a-(4-klór-fenil)4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4- -triazin-2(3H)-il)-a-metil-fenil-acetonitril (29. vegyület);

2-klór4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H>il)-a-(4-fluor-fenil)-a-metil-feni]-acetonitril (30. vegyület);

a-(4-klór-fenil )4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3 H) -il)- a-metil- 2-(trifluor-metil)-fenil-acetonitril (31. vegyület);

a,a-bisz(4-klór-fenil)-2-klór4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-1.2.4- triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril (32. vegyidet);

2-klór-«-(4-klór-fenil)4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4- -triazin-3(3H)-il)-a-propil-fenil-acetonitril (33. vegyület); ;

a-butil-2-klór-a-(4-klór-fenil)4-(4,5-dihidrc-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril (34. vegyület); 4-klór-a-[2-klór4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-fenil]-a-metil4-(trifluor-metil)- fenil-acetonitril (35. vegyület);

2.6- dÉklór-a-(4-klór-fenil)4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l,

2.4- triazin-2(3H)-il)-a-metil-fenil-acetonitril ( 36. vegyület);

2-klór-a-(4-klór-fenil)4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4- -triazin-2(3H)-il)-a,5-dimetil-fenil-acetonitril (37. vegyidet);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8