194191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-(3H)-il-fenil acetonitrilek és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítására

1

4.5- tetraludro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-ó-karbonsav (90 köztiterrnék);

2-{3 klór-4 |1 (4 klór-fenil)-l -ciano-butiljfenil]-2,3,4, 5 tetrabidro-3.5 dioxo l,2,4-triazin-6-karbonsav (9). köztitermék);

2- f 3-klór4 ( 1 (4-klór-fenil)-l-ciano-pentilj-fenilj -2,3, 4,5 tetrahidro-3,5-dioxo 1,2,4 triazín-6-karbonsav (92 köztitermék);

2- { 3 klór-4-[l-(4-k!ór-3-trifluormetil-feniI)-l-ciano-etill-fenil} -2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6- -karbonsav (93 .köztitermék);

2-14 [ l-(4-kIór-fenil)-l-ciano-etil]-3,5-diklór-fenilj-2,3,

' 4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-I ,2,4-triazin-6-karbonsav (94. köztitermék);

2- { 3 -klór-4 -[ I (4-klór-fenil)-1 -ciano-e til J-5-me til -fenil] -2,3,4,5-tetrahidro-3,5-díoxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (95,köztitermék);

2-{5-klór-4-[l-(4-klór-feni])-l-ciano-etil]-2-metil-fenilj-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-karbonsav (96.köztitermék);

2-J4-[l-ciano-l *(4-fluor-fenil)-etil]-3-fluor-fenil]-2,3,4, 5,-tetrahidro-3,5-dió xo-1,2,4-triazin-6-karbonsav (97. köztiterrnék);

2-[3,5-diklór-4-(a-ciano-4-fluor-benzil)-fenil)-2,3,4,5- -te traliidro-3,5 -dioxo-1,2,4-triazin-6-karbonsav (98. köztitermék);

2 [3 -klór-4-(a-ciano-4 -fluor-benzil)'5 -metil-fenil]-2,3,

4.5- tetrahidro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazin-6-karbonsav (99. köztitermék);

2-[4-(oí-ciano-4-nuor-benzi]-3,5-dimetil-feni]]-2,3,4,5- -tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonsav (100. köztitermék); és

2-[4-(4-Idór-a-ciano-bnzil)-3,S-dimetil-fenil]-2, 3, 4, 5- -tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-tríazin-6-karbonsav (101. köztitermék).

A fentiek szerint eljárva, a megfelelő kiindulási vegyületekből állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 2-[3-klór-4-(4-klór-a-ciano-benzil)-fenil]-2,3,4,5-tetra hidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (102. köztitermék);

2-[3,5-diklór4-(4-klór-a-ciano-benzil)-fenil]-2, 3,4, 5- tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonsav (103. köztitermék);

2-[3-klór-4-(4-klór-a-ciano-benzil)-5-metil-fenil ]-2,3,4, 5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (104. köztiterrnék);

2-[3-klór-4-(4-fluor-a-ciano-benzil)-fenil]-2,3, 4, 5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (105. köztitermék);

2-[3-klór-4-(4-metil-a-ciano-benzil)-fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-3,5 -dioxo-1,2,4-triazin-6-karbonsav (106. köztitermék);

10. példa

16 tömegrész 2-[3-klór-4-(4-klór-a-hidroxi-benzi]-fenil]-l ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion és 150 tömeg rész triklór-metán kevert elegyébe 5 perc alatt 16 tömegrész tionil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet további 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ismét bepároljuk. 14 tömegrész (83,1%)^-ÍS-klóM-ía-klóM-klór-benzil)-fenil]-l ,2,4'triazin-3,5(2H,4H)-diont kapunk maradékként (107. köztitermék).

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:

2-[4-(a-klór-4-k]ór-benzil)-3,5-diklór-fenil]-1,2,4-tri-2

a/in-3,5(2H,4H)-dion (108. köztitermék);

2 [3-klór-4-(a-kIór-4-klór-berizil)-5-mctil-fenil] 1,2,4- -triazin-3,5(211,4H)-dion (109. köztitermék); 2-(3-klór4-(cí-klór-4-fluor-benzil) fenil)-l ,2,4-triazln-5,5(211,41 T)-dion (110. köztiterrnék); és 2 [3-kiór4-(o'-klór4-metil-benzil)-feuil]-l ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (111. köztitermék).

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekből az alábbi köztitermékeket is:

2 (3-klór4-[l-klór-l-(4-k!ör-fenü)-etil)-5-metil-feniij -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (112. köztitennék);

2- [4-(l-klór-1-fenil-etil)-feni)|-l ,2,4-tríazin-3,5(211,

4H)-diion (113. köztitermék); 2-[3-klór4-[l-klór-l-(4-klór-fenil)-etilj-fenil]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (114. köztitermék);

2- {3-klór-4-[l-klór-1-(4-fluor-fenil)-etil]-fenil] -1,2,4- -tiiazin-3,5-(2H,4H)-díon (115. köztitermék);

2- (4-[ 1 -klór-1 (4-klór-fenil )-etil]-3-(trifluor-metil)-feniH -1,2,4-triaz.in-3,5(2H,4H)-dion (116. köztitermék)

2-f4-f*(4-fluor-fenil-a-klór-benzil]-3-(trifluor-metil)-fenüj-l,2,4-triazon-3,5(2H,4H)-dion (117.köztitermék) 2- ,3-klór4-[l-klór-1 -(4-lúór-fenil)-butil]-fenilj -1,2,4- -tr azin-3,5(2H,4H)-dion (118. köztiterrnék);

2- [3 -klór4-[ 1 -klór-1 -(4-klór-fenil)-pentil]-fenil] -1,2.4- -triazin-3,5(2H,4H)-dion (119. köztiterrnék);

2-í3-klór4-[ 1 -klór-1 -(4-klór-3-trifluormetilfenil)-etil)-fetil]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (120. köztitermék);

2-(3,5-diklór4-[l-klór-l-(4-klór-fenil)-etil]-fenil]- 1,2, 4-t iazin-3,5(211,4H)-dion (121- köztitermék);

2- i5-klôr4 [l -klór-(4-klór-fenil)-etil]-2-metil-fenil] - -l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (122. köztitermék);

2- ! 4-[ 1 -klór-1 -(4-fluor-fenil)-etil]-3-íluor-fenil) -1,2,4- -trhzin-3,5(2H,4H)-dion (123. köztiterrnék);

2-[3,5-dikIór4-(a-klór4-iluor-benzil)-fenil]-l ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (124. köztitermék); 2-[3-kíór4-(a-klór4-fluor-benzjl)-5-metil-fenil]-l,2,4- tríazin-3,5(211,4H)-dion (125. köztitermék); 2-[4-(a-klür-4-fluor-benziÍ-3,5-dimetil-fenilí-í ,2,4-triazin 3,5(2H,4H)-dion (126. köztitermék); 2-[ó-(a-klór4-klór-benzil)-3,5-dimetil-fenil ]-l ,2,4-triazir.-3,5(2H,5H)-dion (127. köztitermék).

B) Célvegyületek előállítása

11. példa

11,1 tömegrész 2-53 klór4-f 1 (4 klór-fenil)-l -ciano-e til J-5-me tii-fenifj-2,3,4,5-tetrahi dro-3,5-dioxo-1 ,2, 4-triazin-6-karbonsav és 15 tömegrész 2-merkapto-etanol elegyét keverés közben 2 órán át 180 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük. A terméket triklór-metannal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 955 térfogatarányú elegy ével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2,2,-oxi-bisz(propán)-nal keverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 5 tömegrész (50%) 2-klór-u-(4- -klór fenil)4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)-il)-a,6-dimetiI-fenil-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 226,7 °C (1. vegyület).

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyöleteket is:

194.191

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7