194191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-(3H)-il-fenil acetonitrilek és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítására

1

194.191

2

(19. köztitermék);

2,6-diklór-a-(4 klór fenil)-a-metil4-nitro-fenil-acetonitil (20. köztitermék);

2-kIór-a-(4 klór fenil)-a,6-dimetil4 nitro-fenil-aceto nilril (21. köztitennék);

2-klór-a-(4-klőr-fenil)-a,5-dimetil4-nitro-fenil-acetonitril (22. köztitermék); és

2-(luor-Oi-(4-fluor-fenil)-a-metil-4-nitro-fenil-acetonitril (23. köztitermék).

5. példa

20 tömegrész 4-klór-ce(2-klór4-nitro-fenil)-0í-rnetil-fenil-acetonitril, 7 tömegrész vaspor, 250 tömegrész 0,78 n ammónium-klorid-oldat és 200 tömegrész metil-benzol elegyét keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet még forrón szűrjük. A vizes fázist elválasztjuk és metilbenzollal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és be pároljuk. A maradékot 1 ,l’-oxi-bisz(etán)-nal mossuk és szárítjuk. 10 tömegrész a-(4-amino-2-klór-fenil)4-klór-Oí-metil-fenil-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 135,2 °C (24. köztitermék.

Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi köztiterméket is:

a-(4-ami no-2-klór-fenil)4-fl uor-a-metil-fenil-acélomtól, olvadáspontja 121,2 °C (25.köztitermék).

6. példa

31,1 tömegrész 4-klór-a-(2-k]ór-4-nitro-fenil)-a-metil-3-(trifluor-metil)-fenil-acetonitril, 2 tömegrész 4%-os metanolos tiofénoldat és 480 tömegrész metanol elegyét Parr-készülékben 50 °C-on hidrogénezzük, 3 tömegrész 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 160 tömegrész 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2,2'-oxi-bisz(propán)-nal mossuk és szárítjuk. 23,7 tömegrész (82,4%) 4-amino-2-klór-a-[4-kIór-3-(trifluor-metil)-fenil]-a-metil-fenil-acetoni tritt kapunk, olvadáspontja 180,4 °C (26. köztitermék).

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:

4-amino-a-(4-klór-fenil)-a-metil-2-(trifluor-metil)-fenil'-acetonitril (27. köztitermék); 4-amino-2-klór-ö,a-bisz(4-klór-fenil)-fenil-acetonitril (28. köztitermék);

4-amino-2-klór-a-(4-ldór-fenil)-a-propil-fenil-acetonitril (29. köztitermék);

4-amino-a-butil-2-klór-a-(4-klór-feml)-fenil-acetonitril (30. köztitermék);

4-amino-2,6*diklór-a-(4-klór-fenil)-a-metil-fenil-acetonitril (31. köztitermék);

4-amin-2-klór-a-(4-klór-fenil)-a,6-dimetil-fenil-acetonitril (32.köztitermék);

4-amino-2-klór-a-(4-klór-feqil)-a,5-dimetii-feniI-acetonitril (33. köztitermék);

4-amino-2-fluor-a-(4-fluor-fenil)-ö-metil-fenil-acetonitril (34. közti termék);

4-amino-2,6-diklór-a-(4-fluor-fenil)-fenil-acetonitril (35.közti termék);

4-amino-2-klór-a-(4-fluor-fenil)-6-metil-fenil-acetonitril (36. köztitennék);

4-amino-a (4-fluor fenil)-2,6-dimeül-fenil-acetonitril

(37. köztitermék);

4-amino-o (4-klór-fenil) 2,6-dimetil-fenil-acetonitril (38. köztitermék).

A fenti eljárással, a megfelelő kiindulási anyagokat használva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 4-amino-2-klór-a-(4-klór-fenil)-fenil-acetonitril (39. köztitermék);

4-amino-2,6-diklór-a-(4-klór-fenil )-fenil-acetonitril (40. közti termék);

4-amino-2-klór-a-(4-klór-fenil)-ó-metil-fenil-acetonitril (41. köztitermék);

4-amino-2-klór-a-(4-fluor-fenil)-fenil-acetonitril (42. köztitermék); és

4-amino-2-klór- a-(4-metil-fenil)-fenil-acetonitril (43. közti termék.

7. példa

15,2 tömegrész 4-amino-2-klór-a-(4-klór-fenil)-a,5- -dimetil-fenil-acetonitril, 14,4 tömegrész tömény sósavoldat és 125 tömegrész ecetsav 5—10 °C-ra hűtött, kevert oldatához cseppenként 30 perc alatt 3,5 tömegrész nátrium-nitrit 15 tömegrész vízzel készült oldatát adjuk, 10 °C körüli hőmérsékleten. Az elegyet ezután 30 percen át keverjük, majd 10 tömegrész nátrium-acetátot és 7,8 tömegrész etil-N-(2-ciano-acetíl)-karbamátot adunk hozzá 2 óra alatt, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 500 tömegrész vízbe öntjük.

A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst vákuumban leiesztilláljuk A maradékot 2-propanollal keverjük. A terméket leszűrjük, 2,2’-oxi-bisz(propán)-nal mossuk 5s szárítjuk. 17,5 tömegrész 74,1%) etil-[2- 5-klór4] [l-(4-klór fenil)-l-ciano-etil]-2-metil-fenil-hidrazono - 2-eiano-acetil]-karbamátot kapunk (44. köztitermék).

Á fenti eljárással, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi köztitermékeket:

etil- -f 2-ciano-2-[4-(l-ciano-l-fenil-etil)-fenil-hidrazono]-acetiI}-karbamát (45. köztitermék); etil-[2- £ 3-klór4-[l-(4-klór-fenil)-l-ciano-etil]-fenil-hidiazono} -2-ciano-acetil]-karbamát (46. köztitermék);

e til-[2- { 3-klór4 [ l-ciano-l-(4-fluor-fenil)-etilj•fenil-hidrazonol -2-ciano-acetil]-karbamát (47. köztiterrnék);

etil-[2- •£ 4-[ 1 -(4-klór-fenil)) -ciano-etil]-3-(trifluor-metil)-fenil-hidrazono}-2-ciano-acetil]-karbanát (48. köztitermék);

etil-[2-C4-[a-(4-klór-fenil)-a-ciano-benzil]-3-klór-fenil-hidrazono) -2-ciano-acetil]-karbamát (49. köztitermék);

etil-[2--C 3-klór4-[l (4-klór-fenil)-I-ciano-butilj-fenil-hidrazono} -2-ciano acetilj-karbamát (50. köztitermék);

etil-[2-(3-ldór4-(l -(4-klór-fenil)-l-ciano-pentil] fenil-lűdrazono} 2-ciano-acetil]-karbamát (51 köztitermék);

etil-[2-{ 3-klór4-[l-(4-klór-3-trinuormetil-fenil)-l-cia- . no-etilJ-fenil-hidrazonoJ-2-ciano-acetilj-karbâmàt (52. kiztitermék);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5