194191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-(3H)-il-fenil acetonitrilek és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítására
1 194.191 2 gczhetjük el. Például előszóra hidroxilcsoportot megfelelő távozó csoporttá alakítjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyület W távozó csoportját cianocsoporttá alakítjuk. A (VT) általános képletben W jelentése megfelelő reakcióképes távozó csoport, például halogénatom — Így klór-, bróm- vagy jódatom —, vagy egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport — így metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoport. Abban az esetben, ha W klóratomot jelent, a (VI) általános képletű köztiterméket például úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű kiindulási vegyületet a reakció szempontjából inert oldószerben tionil-kloriddal reagáltatjuk. A (VI) általános képletű köztitermék (I) általános képletű vegyületté való alakítását például úgy végezhetjük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet egy cianiddal - például alkálifém-cíaniddal, így kálium-cianiddal, nátrium-cianiddal; réz-cianiddal, ezüst-cianiddal vagy más hasonló cianiddal — reagáltatjuk, kívánt esetben megfelelő oldószer jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus tulajdonságúak, ennek következtében megfelelő savakkal kezelve gyógyászatilag hatékony, nem-toxikus savaddíciós sókká alakíthatók. A savaddíciós sóvá alakítás például szervetlen savakkal - így hidrogén-halogenidekkel, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid stb.; kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, vagy egyéb hasonló savakka —, vagy szerves savakkal — például ecetsavval, propionsawal, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsawal, etándisawal, propándisawal, butándisawal, (Z)-2-buténdisawal, (E)-2-buténdisawal, 2-hidroxi-butándisawal, 2,3-dihidroxi-butándisawal, 2-hidroxi-l ,2,3-propántrikarbonsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, 4-metil-benzoIszulfonsawal, ciklohexánszulfamidsawal, 2-hidroxi-benzoesavval, 4- -amino-2-hidroxi-benzoesawal stb. — végezhető, és megfordítva, a só formájában lévő (I) általános képletű vegyület lúgos kezeléssel szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületté alakítható. Az (I) általános Képletű vegyületek - mint az a képletből látható — aszimmetriás szénatommal rendelkeznek. Ennek következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek két különböző enantiomer formában létezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomer formáit jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagok és köztitermékek vagy ismert vegyületek, vagy hasonló vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal analóg módon előállíthatok. Számos eljárást az alábbiakban részletesen is ismertetünk. A (II) általános képletű köztitermékeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Vll) általános képletű diazóniumsót egy (VIII) általános képletű reaktánssal reagáltatunk, a 2. reakcióvázlat szerint. A (VII) általános képletben X' jelentése megfelelő anion, és a (Vili) általános képletben E és L jelentése a fent megadott. A (VII) általános képletű vegyületeket célszerűen megfelelő reakcióközegben reagáltatjuk a (VIII) általános képletű vegyületekkel, például a [Monatshefte der Chemie, 94, 694—697 (1963)] irodalmi helyen ismertetett rríodon. Megfelelő reakcióközeg például egy vizes nátrium-acetát-oldat, piridin, vagy egyéb hasonló közeg. A (VII) általános képletű kiindulási diazóniumsót egy (IX) általános képletű megfelelő amínból állíthatjuk elő ismert módon úgy, hogy a (IX) általános képletű amint alkálifém- vagy alkáliföldfém-nitritte! reagá'tatjuk, megfelelő közegben, a 3. reakcióvázlat szerint. A fenti reakcióvázlatban Mn* jelentése alkálifémvagy alkáliföldféin-kation, és n értéke 1 vagy 2. A (IX) általános képletű aminokat a 4.005.218. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű triazindionok a 3.912.723 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A (II) és (III) általános képletű köztitermékek, és közelebbről a (Il-a), (Ill a) és (IV) általános képletű köztitermékek, melyek az (I) általános képletű vegyületek előállítására használhatók, új vegyületeknek tekinthetők, így előállításuk szintén a találmány szerinti eljárás jellegzetességei közé tartozik. A találmány szerinti eljárással előállíttott (I) általáros képletű vegyületek sztereokémiái izomerjeik vagy racém elegyeik formájában protozoon-ellenes hatással rendelkeznek. A fenti vegyületek vizsgálataink szerint számos protozoon, így például Sarcodina, Mastiqophora, Ciliophora és Sporozoa ellen is hatásosnak bizonyultak. Az (I) általános képletű vegyületek — racemátjaik és lehetséges sztereoizomer formáik - különösen hatásosak Rhisopoda, például Entamóeba; és Mastiqophora, például Trichomonas, közelebbről Trichomonas vaginalis, Histomonas, például Histomonas maleagridis és Trypanosoma fajok ellen. Potenciális protozoon-ellenes aktivitásuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek protozoonok szaporodásának megelőzésére és gátlására, közelebbről protozoonfertőzött egyedek kezelésére használhatók, gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A találmány szerinti eljárással előállított, protozoon-fertőzések kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy sztereokémiái izomer vagy racém elegy formájában levő (I) általános képletű vegyületet taitalmaznak, protozoonok ellen hatásos mennyiségben, valamely oldószerben, vagy szilári, félszilárd vagy cseppfolyós hígító- vagy hordozóanyagokkal összekeverve. A protozoon ellen hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet és kívánt esetben egyéb gyógyászatilag hatásos anyagot, valami it megfelelő hordozóanyagokat tartalmazó elegycket a gyógyszerkészítésben szokásos eljárásokkal alakíthatjuk szokásos dozirozási formákká. A gyógyszerkészítményeket előnyösen dózisegység formává formáljuk, amelyek dózisegységenként hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve. A hatóanyag dózisegységenkénti mennyisége tág határok között változtatható, előnyösen közel 10— —2000 mg hatóanyagot tartalmaz egy dózisegység. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények melegvérű állatok protozoon-fertőzéseinek kezelésére és/vagy gyógyítására alkalmazhatók olymódon, hogy az (l) általános képletű vegyületet — racemátját vagy sztereokémiái izomerjét — pre tozoon-ellenes mennyiségben tartalmazó gyógyszerkészítménnyel kezeljük az állatot. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek rendkívül erős kokcidiom-ellenes hatásuk következtében igen jól használhatók melegvérű állatok esetén a kokcidiumok szaporodásának gátlására, illetve azok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
