194191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-(3H)-il-fenil acetonitrilek és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítására
1 194.191 2 A találmány tárgyaeIjárása-ari!4-(4,5-dihidro-3,5- -dioxo 1,2,4 triazin-2(3Il)-il)-fenil-acetonitrilek és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2-fcnil-aszím-triazin-3,5-(2H,4H)-dionokat és kokcidiozis kezelésére való alkalmazhatóságukat a 3.912.723. számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti. A fenti triazinokban a fenilcsoport többek között benzoil-, a-hidroxi-benzil- és fenil-szulfonil-csoporttal lehet szubsztituálva. A találmány szerinti eljárással előállított 2-fenil-aszim-triazin-3,5-(2H,4H)-dionok annyiban különböznek a fenti szabadalmi leírásban ismertetett triazinonoktól, hogy fenilcsoportjukon egy a-ciano-benzil-csoport szubsztituenst tartalmaznak, aminek eredményeként olyan triazin-3,5-(2H,4H)-dionokat kapunk, amelyek protozoon-fertőzés esetén igen hatékonyan gátolják a protozoonok szaporodását, és fenti hatásuk következtében protozoon-fertőzések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű a-aril4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l,2,4- -triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitrilek előállítására vonatkozik, sztereokémiái izomeijeik vagy racém elegyeik formájában. Az (I) általános képletben R' jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, trifluor-metil- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport. A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot; 1—6 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú telitett szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil- vagy hasonló csoportot értünk. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport; R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, vagy halogén-fenil-csoport; és R4 és R* jelentés' egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, vagy 1 —4 széhatomos alkilcsoport. Ezen belül előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, 1 —6 szénatomos alkilcsoport, vagy halogén-fenil-csoport, és R4 és Rs jelentése az előnyös vegyületekre fent megadott csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése 4-helyzetű halogén-atom, R2 jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport, és a fenti R4 és R^ szubsztituensek a fenilcsoport 2- és/vagy 6-os helyzetében vannak. A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyöephh a 2-klór-a-(4-klór-fenil) -4(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4--triazin-2-(3H)-il-feniI-acetonitril és a 2. 6-diklór-a-(4-klór-fenil)4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l, 2 4-triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril, sztereokémiái izomeijeik vagy racém elegyeik formájában. Az (I) általános képletű vegyületeket az a) eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű köztiterméket ciklizálunk, majd a kapott (III) általános képletű dionból eltávolítjuk az E szubsztituenst. A (II) általános képletben L jelentése megfelelő kilépőcsoport, például 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom vagy egyéb hasonló csoport. A (II) és (III) általános képletben E jelentése megfelelő elektronvonzó csoport, mely a (III) általános képletű dionról könnyen eltávolítható, például karboxil-, alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-, szulfonil-oxi-csoport, vagy a fenti csoportok egy prekurzora és/vagy származéka, például észter-, amid-, nitril-, 1—6 széhatomos alldl-s'ulfonil-oxi-csoport, fenil-szulfonil-oxi-csoport, (1 —6 szénatomos)alkil-fenil-szulfonil-oxi-csoport, halogén-fenil-szulfonil-oxi-csoport, vagy hasonló csoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyik különösen előnyös módja az, ha egy (II-a) általános képletű köztiterméket ciklizálunk, és a kapott (111-a) általános képletű köztitermékből eltávolítjuk a/. E1 funkciós csoportot. A (II-a) és (IlI-a) általános képletekben E1 jelentése ciano-, (1— 6 szénatomos)alk l-oxi-karbonil- vagy amidocsoport. A fenti eljárást a/. 1. reakcióvázlattal szemléltetjük. A ciklizálási reakciót például a [Monatshefte der Chemie, 94, 258-262 (1963)) irodalmi helyen ismertetett’eljárás szerint játszatjuk le, például olymódon, hogy a (11-a) általános képletű kiindulási vegyüli tét olvadáspontja fölötti hőmérsékleten melegítjük, vagy a (II-a) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerrel — például aromás szénhidrogénnel, így benzollal, metil-benzollal vagy dimetil-benzollal; savval, így ecetsavval — alkotott elegyét visszafolyató hűtő a'att forraljuk, adott esetben bázis — például kálium-acetát, nátrium-acetát vagy más hasonló bázis — jelenlétében. Az E1 funkciós csoport eltávolítását például a [Monatshefte der Chemie,_96, 134—137 (1965)) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint végezhetjük, például olymódon, hogy a (Illa) általános képletű vegyületet megfelelő savas közegben — például ecetsavban vagy vizes hidrogén-klorid-oldatban, vagy azok elegyeiben — (IV) általános képletű karbonsavvá alakítjuk. A reakcióhőmérséklet emelésével fokozhatjuk a reakciósebességet. A fenti módon kapott (IV) általános képletű karbonsavat ismert módon végzett dekarboxilezéssel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, például olymódon, hogy a (IV) általános képletű karbonsavat melegítjük, vagy a (IV) általános képletű karbonsav 2-merkipto-ecetsawal készült oldatát melegítjük, például a 3 896.124. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint. Az (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű triazindion hidroxilcsoportját cianocsoporttá alakítjuk. Az (V) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké való alakítását ismert módon vé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
