194187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol vegyületeket és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.187 2 kloroform mal másodszor is extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük és bepároljuk. A kívánt 4-hldroxi-sztiril-vegyületet kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): Ő=> 8,35(s. 1H), 8,25 (s, 1H). 7,72 (s, 1H), 7,5-6,6 (m, 9H), 5,8 széles a, 1H) 4,9—4,6 (m, 4H) ppm. 35. példa A 34. példában közöltek szerint járunk el, de p-klór-benzil-klorid helyett 2-bróm-etanolt használunk. 152-155 °C-on olvadó l-(2,4-difluor-fenil)-2-t3-{4- -(2-hidroxi-etoxi))-sztiril]-l ,2,4-triazol-l-il j -1-(1,2,4- triazol-l-il-metil)é tanolt kapunk. 36. példa 3,13 g 2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-[3-(4-trifluormetoxi-íztiriiyi ,2,4-triazol-l -ilj-propán dimetil-formamiddal készített oldatához 0,85 g triazolt adunk, és az elegyet 2,5 órán át forrásban levő vízfürdőn tartjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 955 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használunk. Az olajos terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 151-153 °C-on olvadó l-(2,4-difluor-fenü)-2-{3-(4-trifluormetoxi-sztirü) 1,2,4-triazol-l-ilj-1- -(l,2,4-triazol-l-il-metil)-etanolt kapunk. A termék azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. Hozam: 10%. A kiindulási anyagként felhasznált epoxi-propánvegyületet a következőképpen állítjuk elő: 2,05 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót petroléterrel (fp.: 60—80 °C) olajmentesre mosunk, majd acetonitrilben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz részletekben 10 perc alatt 10,88 g, az 1. példában leírt módon előállított 3-(4-triíluormetoxi-sztiril)-l ,2,4-triazolt adunk. Az elegyet 20 percig keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 15 perc alatt 20 g a-bróm-2,4-difluor-acetofenon 35 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 18 órán át keverjük. Ezután az elegyet 0,15 n vizes sósavoldatba öntjük, és etfl-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot - ami állás közben megszilárdul - izopropanolból kristályosítjuk. 127—135 °C-on olvadó 2,4-difluor-a[3-<4-trifluormetoxi-sztiril>l ,2,4-triazol-l -tij-acetofenont kapunk. 0,38 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót petroléterrel (fp.: 60-80 aC) olajmentesre mosunk, majd argon-atmoszférában 25 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2,19 trimetil-oxo-szulfónium-jodidot adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd az elegyhez 2,6 g, az előzőek szerint kapott acetofenon 12 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1,25 órán át 55 6C-on tartjuk, majd vízbe öntjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kívánt epoxi-propán-vegyületet nalványbama olajként kapjuk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (II) általános képletű triazol-vegyületek előállítására - a képletben R1 halogén-piridil-csoportot vagy egy vagy több halogénatommal, vagy egy cianocsoporttal, vagy egy halogénezett 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és R4 és Rs egyike hidrogénatomot, másika pedig halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, halogénezett 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy -CONR‘R7 vagy -OR9 általános képletű csoporttal szubsztituált sztirilcsoportot jelent, és az utóbbi képletekben R4 és R7 egymástól függetlenül 1 —4 szénatomos alkil-, halogénezett 1 -6 szénatomos alkil- vagy halogén-fenil-csoportot jelent, vagy egyikük hidrogénatom is lehet, vagy R4 és R7 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolino-csoportot vagy (2—4 szénatomos alkanoil)-piperazino-csoportot alkot, és R9 halogénezett 1—4 szénatomos alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-, 2—4 szénatomos alkinll-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, halogén-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, halogén-fenil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy (2-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha R1 szubsztituált fenilcsoportot jelent, R1 és R4, illetve R5 legalább egyike olyan csoport, mely ciano-, nitro-, halogénezett 1 -4 szénatomos alkoxi-, -CONR4 R7 vagy -OR9 szubsztituenst hordoz —, azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletű epoxidot — a képletben R1, R4 és Rs jelentése a fenti - adott esetben képződési reakcióelegyében, bázis jelenlétében egy (IV) képletű triazollal reagál tatunk; vagy b) egy (V) általános képletű epoxidot - a képletben R1 jelentése a fenti - adott esetben képződési reakcióelegyében, bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű triazollal reagáltatunk — a képletben R4 és R5^ jelentése a fenti -; vagy c) egy (VIII) általános képletű ketont - a képletben R1 jelentése a fenti — dimetil-szulfoxónium-metilid jelenlétében egy (VI) általános képletű triazollal reagáltatunk — a képletben R4 és Rs jelentése a fenti vagy d) R4 vagy R5 helyén -OR9 csoporttal szubsztituált sztirilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R4 vagy R* helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált sztirilcsoportot tartalmazó, a (10 általános képlettel leírható vegyületet egy R9R*4 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R9 jelentése a fenti és R14 kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot jelent. (Elsőbbsége: 1985.09.04.) 2. Eljárás (II) általános képletű triazol-vegyületek előállítására — a képletben R1 halogén-piridü^csoportot vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy halogénezett 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és R4 és R* egyike hidrogénatomot, másika pedig halogénatommal vagy halogénezett 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált sztirilcsoportot jelent, - azzal a feltétellel, hogy ha R1 szubsztituált fenilcsoportot jelent, R' és R4, illetve R5 legalább egyike olyan csoport, mely halogénezett 1-4 szénatomos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
