194187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol vegyületeket és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.187 2 VI.Táblázat (He) általános képletű vegyületek 1—— ===== Példa száma R’ 9R2 0 Z Rí! Hozam % Op.' *C 27. ci a CH OCF3 13 159--161 28. H a N OCHjCF» 8 138--140 29. H CN CH CFj 25 212--213 30. H CN CH a 7 228--230 31. H CN CH F 9 252--254 32. H CN CH Br 7 208--210 33. F F CH NOj 11 112--115 A (He) általános kéDletű vegyületek előállításához kiindulási anyagokként szükséges szubsztituált triazol-vegyületek nagy része új. Ezeket a vegyületeket az 1. példa második részében ismertetett módon állítjuk elő, 4-(trifluor-metoxi)-cinnamonitril helyett a megfelelően szubsztituált cinnamonitril-vegyületből kiindulva. A kiindulási anyagok fizikai állandóit a VII. táblázatban soroljuk fel. VII. Táblázat A végtermék előállítását ismertető példa Op.°C Megjegyzés száma 29. 141-143 28. 178-180 30. 178-182 31. 140-143 32. 213-214 33. Megjegyzés a VII. Táblázathoz: í. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): S »8,1 (m, 4H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, lH)ppm. A 27. példában kiindulási anyagként felhasznált 2,4-diklór-a-{l ,2,4-triazol-l-il>acetofenont a következőképpen állítjuk elő: 6,2 g 1,2,4-triazol és 13,4 g kálium-karbonát 25 ml acetonitrillel készített, forrásban levő oldatába 20 g a,2,4-triklór-acetofenon 25 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az oldatot lehűlni hagyjuk, és 2 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot K60 szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 2,4-Diklór-a-( l42,4-triazol-l -il)-acetofenont kapunk; op.: 116—117 - C (etil-acetát és petroléter (fp. : 60-80 °C) elegyéből kristályosítva). A 30-33. példában kiindulási anyagként felhasznált 4<iano-a-(l,2,4-triazol-l-il)-acetofenont a következőképpen állítjuk elő : 10,0 g 4-ciano-acetofenon 90 ml kloroformmal készített oldatába keverés közben 110 g bróm 20 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az oldatot fél órán át keverjük, majd vízzel kétszer és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Maradékként a-bróm-4-ciano-acetofenont kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): S * 8,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 4,7 (s, 2H) ppm. 9,2 g 1,2,4-triazol és 18,5 g kálium-karbonát 60 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójához keverés és jéghűtés közben 10,0 g a-bróm-4-ciano-acetofenon 80 ml vízmentes acetonnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása után az oldatot még fél órán át jéghűtés közben keverjük, majd 600 ml 0,1 n vizes sósavoldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot K60 szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eulálószerként 955, 90:10, végül 5050 térfogatarányú kloroform/metanol elegyet használunk. 4-Ciano-a- (1,2,4-triazol-l-il)-acetofenont kapunk; op.: 210-214 C (etil-acetátból kristályosítva). 34. példa 710 mg l-(2,4-difluor-fenil)-2-[3-(4-hidroxi-sztiril)-1,2,4-triazol-l -il]-l-(l, 2,4-triazol-l-il-metil)-etanolt 10 ml, előzetesen molekulaszitán szárított N-metil-pirrrolidonban oldunk, és az oldathoz részletekben 75 mg nátrium-hidridet (57%-os ásványolajos diszperzió) adunk. A hidrogén fejlődés megszűnése után az elegyhez 300 mg p-klór-benzil-kloridot adunk, és 3 órán át 80 °C-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 0,1 n vizes sósavoldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal (kétszer), vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton átszűrjük. A szürletet bepároljuk, és a nyers terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként kloroformot használunk. 2- f3-(4-(p-Klór-benzil-oxi)-sztiril]-l ,2,4- triazol-l -il J -1 <2,4-difluor-fenil)-l-(1,2,4-triazol-l-il•metil)-etanolt kapunk, op.: 103-106 °C (dietil-éter, etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítva). Hozam: 3%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-sztiril-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: Az 1. példa utolsó részében közöltek szerint járunk el, de 4-(trifluor-metoxi)-cÍnnamonitril helyett 4-metoxi-cinnamonitrilből Indulunk ki. 3-(4-Metoxl-sztiril)-l,2,4-triazolt kapunk. Ezt a vegyületet az 1. példa első részében leírt módon reagáltatjuk, amikor l-(2, 4-difluor-fenil)-2-[3-(4-metoxi-sztiril)-l, 2,4-triazol-l -ilj-l -(1,2 4-triazol-l -il-metil)-etanolt kapunk; op.: 150-152 bC. 35 g így kapott vegyület 75 ml jégecettel készített oldatához 75 ml 48%-os hldrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet argon-atmoszférában 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 400 ml kloroform és 50 ml víz keverékében felvesszük, és az elegyet szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal pH«7-re semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, és szilárd vízmentes nátrium-szulfáton keresztül szűrjük. A semlegesített reakcióelegyet a fenti módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
