194187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol vegyületeket és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194,187 2 dék vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint 4-{2- -fluor-etoxi)-cinnamonitril, amely 10-15% kiindulási anyagot tartalmaz. Ezt a nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 14. A 11. és 12. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületet a 10. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő 4-(2,2,3,3-tetranuor-propoxi)-benzaldehidből, illetve 4-(2,2,2-trifluor-l•metil-etoxi)-benzaldehidből kiindulva. 15. A 13., 14., 15. és 16. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületeket a 16. megjegyzésben leirt eljárássá] állítjuk elő 2,2,2-trifluor-etil-aminból, 1-acetil-piperazinból, morfolinból, illetve 4-klór-aniIinból kiindulva. 16. A 17. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 6,4 g nátrium-hidrid 20 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójába keverés közben 20 g dietil-cianometil-foszfonát 20 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd az elegybe 20 g 4-karboxi-benzaldehid 30 ml dimetoxi-etánnal és 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az oldatot még 1 órán át keverjük, majd ettil-acetát és 2 n vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot metanollal eldörzsölve kristályosítjuk. 286-289 °C-on olvadó 4- -karboxi-cinnamonitrüt kapunk. 5 g így kapott termék és 10 ml tionil-klorid elegy ét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet bepároljuk, és a maradékot 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. 155-157 °C-on olvadó 4- -klórformil-cinnamonitrilt kapunk. 1,2 g így kapott termék, 20 ml kloroform és 10 ml piridin elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet hűtjük, és 1,2 g N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-N-metil-amin 10 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és vb között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 2 n vizes sósavoldattal kétszer, vízzel kétszer, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Maradékként 4-fN<2 à 3 3 ,4,4,4-heptafluor-butil)-N-metil-karbamoiij-cinnamonitrüt kapunk; NMR: 7,6-7,4 (m, 5H), 6,0 (d, 1H), 43 (m, 2H), 3,1 (s, 1H). Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 17. A 18., 19. és 22. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületeket a 20. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő propagil-bromidból, ciklopentil-bromidból, illetve a-bróm-vajsav-metil-észterből kiindulva. 18. A 20. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 33 g 57%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót olajmentesre mosunk, majd 75 ml tetrahidro-furán és 25 ml dimetil-formamidelegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, argon-atmoszférában, 5 °C-nál 'alacsonyabb hőmérsékleten, 20 perc alatt 125 g dietil-danometü-foszfonátot adunk. Az elegyhez 3 perc alatt 16,2 g 4-(4-klór-fenoxi)-benzaldehid 15 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet etil-acetát és víz keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. 4-(4-Klór-fenoxi)-cinnamonitrilt kapunk; NMR: 7,75 (d, 1H), 7,28 (m, 4H), 6,92 (m, 4H). 5,70 (d, 2H) ppm. Hasonlóan állítjuk elő a 25. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületet 3-(4- -klór-fenoxi)-benzaldehidből. 19. A 21. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületet a követkézéképpen állítjuk elő: 115 K 2-fluor-5-(trifluor-metil)-piridin, 105 g p-hidroxi-benzaldehid-káliumsó (J. Am. Chem. Soc. 53, 1567 /1931/) és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét 6 órán át 80-90 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal háromszor, majd híg vizes sósavoldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot abszolút etanolból hűtés közben, 20 óra alatt kristályosítjuk. 31-33 °C-on olvadó 4-[5-{trifluor-metil)-pirid-2-il-oxij-benzaldehidet kapunk, amit az 1. példa utolsó részében leírt módon alakítunk át a megfelelő cinnamonitril-vegyületté. 20. A 24. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 03 8 50-55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót petroléterrel (fp.: 60-80 9C) olajmentesre mwunk, majd a bázist 20 ml N-metil-pirrolidonban oldjuk. Az oldathoz 2,9 g 4-hidroxi-cinnamonitril 20 ml N-metil-pirrolidonnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd egy részletben 4,15 g a-bróm-o-metil-propionamidot adunk hozzá. A kapott oldatot 33 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután vízbe öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháijuk. Az extraíctumokat egyesítjük, 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. Fehér, szilárd, 128-130 °C-on olvadó 4-(l-karbamoil-l-metil-etoxi)-cinnamonitrilt kapunk. A 23. példában reagensként felhasznált 3-{4-(l-karbamoil-propoxi)-sztiril]-l,2,4-triazolt a következőképpen állítjuk elő: Carius-csőbe 0,5 g, a 22. példa szerint közbenső termékként kapott 3-{4-(l-metoxikarbonil-propoxi)-sztirilj-1,2,4-triazolt, 5 ml tömény vizes ammóniát és 10 ml etanolt töltünk, és az elegyet még 20 percig ammóniagázzal telítjük. A Carius-csövet aceton/szárazjég fürdőn hűtjüic, lezárjuk, majd 24 órán át 110 °C-on tartjuk. Ezután a csövet lehűtjük, felnyitjuk, és a cső tartalmát bepároljuk. A kapott 3-{4-(l*karbamoQ-propoxl)-sztiril]-li2,4-triazol metanolos átkristályosítás után 50 °C-on lágyul és 150 °C körüli hőmérsékleten olvad. * 27-33. példa Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő szubsztituált triazolokból és ketonokból.a VI. táblázatban felsorolt (He) általános képíetfl vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
