194187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol vegyületeket és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.187 2 111. Táblázat (11c) általános képletű vegyidet A példa R1 * száma Hozam Op.°C % 25. 4-klór-fenoxi-19 105-109 IV. Táblázat (Ild) általános képletű vegyület A példa R* * száma Hozam, Op. °C % 26. ciano-9 136-138 Az 5—26. példában felsorolt (II) általános képletű vegyilletek előállításához kiindulási anyagokként szükséges szubsztituált triazol-vegyületek nagy része új. Ezeket a vegyületeket az 1. példa második részében ismertetett módon állítjuk elő, 4-(trifluor-metoxi)-cinnamonitril helyett a megfelelően szubsztituált cinnamonitril-vegyületből kiindulva. A kiindulási anyagok fizikai állandóit az V. táblázatban soroljuk fel. V. Táblázat Avégtermék előállítását ismertető Op.°C Megjegyzések példa száma 6.és 9. 178-180 10 7. 11 8. ■2,12f 10. 13 11. 150-152 14 12. 95-101 14 13. 3,15 14. 4.15 15. 5,15 16. 6,15 17. 7,16 18. 8,17 19. 153-155 17 20. 167-172 18 21. 161-163 19 22. 110-111 17 24. 9,20 25. 116-117 18 Megjegyzések az V. táblázathoz: Az NMR-spektrumokat CDG3 -ban vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva, 6 egységekben adjuk meg. 1. NMR. 8,05 (széles s,lH), 7,6 (m, 4H) 7,2 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,05 (tt, 1H) ppm. 2. NMR: 838 (széles s. 1H). 7,7 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 63 (t, 1H) ppm. 3. NMR: 9,1 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 73 (d, lH)4,6(m, lH)ppm. 4. NMR: 8,1 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 1H), 3,5 (m, 4H), 2,1 (s, 3H) ppm. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5. NMR: 8.1 (s, 1H), 7,6 (s, 1H). 7,45 (d. 2H), 7.4 (d. 2H), 73 (d, 1H), 6,9 (d, IH), 3,7 (m, 1H). 6. NMR: 73 -8,0 (m, 8H), 8,4 (s, 1H) ppm. 7. NMR: 8,1 (s, 1H), 7,4-7,6 (m, 7H). 7,0 (d, 1H), 43 (m, 2H), 3,2 (s, 3H). 8. NMR: 8,2 (s, 1H). 7,69-6,82 (m, 6H), 4.76 (d, 2H), 3,46 (t, 1H) ppm. 9. Nem vizsgáltuk. 10. A 6. és 9. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 42g 4-(2,23-trifluor-etoxi)-benzonitril 150 ml toluollal készített oldatához argon-atmoszférában, 20 perc alatt 280 ml 1,5 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk. További 25 perc elteltével az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és az elegyhez óvatosan 80 ml metanol és 150 ml toluol elegyét adjuk. Ezután az elegyhez 250 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos maradékként 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzaldehidet kapunk; NMR: 9,95 (s, 1H), 7,5 (s, 4H), 4.47 (q, 2H). Ezt a vegyületet az 1. példában leírt eljárással alakítjuk 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-cinnamonitiillé. 11. A 7. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületet az 1. példa utolsó részében leírt eljárással állítjuk elő 4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-anilinből kiindulva. 12. A 8. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 20 g 4-hidroxi-fahéjsav 100 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 29,5 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet erélyes keverés közben 30 °C-ra melegítjük, majd az elegybe 2 órán át, lassú ütemben klór-difluor-metánt vezetünk. Ezután újabb 29,5 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatát adjuk be, és a gázbevezetést még 2 órán át folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és sósavval pH=2-re savanyítjuk. Az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, a maradékot kloroformmal elkeverjük, az oldatot szüljük, és a szürletet bepároljuk. A kapott 3 g maradékhoz metilén-kloridos oldatban, forralás közben 2 g klór-szulfonil-izocianátot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegybe 3 ml dimetil-formamidot csepegtetünk, és a forralást még 1 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet fölöslegben vett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. Sárga, olajos anyagként 33 g 4-(difluor-metoxi)-cinnamonitrilt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 13. A 10. példában kiindulási anyagként felhasznált cinnamonitril-vegyületet a következőképpen állítjuk elő : 4-Hidroxi-cinnamonitrilt a 10. megjegyzésben közölttel analóg módon ^-bróm-etanollal alldlezünk. 45 g így kapott 4-(2-hidroxi-etoxi)-cinnamonitril, 20 ml tetrahidro-furán és 30 ml kloroform elegyét argon-atmoszférában, aceton/szárazjég fürdőn hűtjük, és az elegyhez keverés közben fecskendővel 4,9 g dietil-amino-kén-trifluoridoi adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kloroform és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékébe öntjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A mara6
