194187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol vegyületeket és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.187 2 szürletet bepároljuk. A gumiszerű maradékot 1 órán át 120 °C-on tartjuk, majd K.60 szilikagélen közepes nyomáson kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot használunk. 3-(4-trifluormetil-sztiril)-l,2,4- -triazolt kapunk; op.: 141 —143 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 5-(klór-pirid-2-il)-(l,2,4-triazol-I-il-metil)-ketont a következőképpen állítjuk elő: 6,2 g 1,2,4-triazol és 13,4 g kálium-karbonát 25 ml acetonitríllel készített oldatába forralás közben 20 g 5-klór-2-(klór-etil)-piridin 25 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az oldatot lehűlni hagyjuk, és 2 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal is kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot K60 szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. (5Klór-pirid-2-iI)-{l,2,4-triazol-l-il-metil)-ketont kapunk;op.: 146-148 C (etilacetát és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítva). 4. példa 1,6 g 3-(4-ciano-5ztirilH ,2,4-triazol 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,4 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A habzás megszűnése után az elegyhez 1,9 g2-(2,4-difluor-fenil)-23-epoxi-l-(l,2,4-triazol-l-il)propán 10 ml dimetil-formamiddel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 órán át 75 °C-on tartjuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 150 ml vízzel hígítjuk, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium■szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter (fp.: 60-80 °C) elegyéből kristályosítjuk. 189-191 C-on olvadó 2-[3-(4- -cíano-sztiril)-l ,2,4-triazol-l -il]-l-(2,4-difluor-feniI)-1-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanolt kapunk. Hozam: 39%. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-cianosztiril)-l ,2,4-triazolt a következőképpen állítjuk elő: 25 g 4-ciano-benzaldehid, 15,6 g nátrium-acetát és 50 ml ecetsav-anhidrid elegyét 20 órán át 150 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítiuk, majd 2 n vizes sósavoldattal újból megsavanyítjuk, és etu-acetáttal extraháljuk. A savanyításkor kivált szilárd anyagot és az etil-acetátos extraktumot egyesítjük és bepároljuk. 25 g barna, szilárd anyagot kapunk. 12,5 g, a fentiek szerint kapott szilárd anyag és 50 ml tionil-klorid elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékból toluollal végzett azeotrop desztillálóval eltávolítjuk a klórozószert. A kapott halványbama szilárd anyagot 50 ml toluolban oldjuk, és az oldatot keverés közben 7,1 g tio-szemikarbazid 100 ml piridinnel készített, jéggel hűtött szuszpenziójába csepegtetjük. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 3,6 g nátrium 50 ml metanollal készített oldatához adjuk, és az elegyet 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot leszűijük. A kapott barna, szilárd anyagot 100 °C-on szárítjuk. Az így kapott szilárd anyagot kis részletekben, keverés közben 0,1 g nátrium-nitrit 15 ml tömény salétromsavval és 30 ml vízzel készített, 50 °C-os oldatához adjuk. A reakcióelegyet még 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük, és nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 3-(4-Ciano-sztiril)-l ,2,4-triazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d4 ): 5 » 9,5 (s, 1H), 7,8 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d.lH) ppm. 5-26. példa A 4. példában közöltek szerint járunk el, azonban 3-(4-ciano-«ztiril)l ,2,4-triazol helyett a megfelelően szubsztituált triazolból, és - a 16. példa esetén - a 2,4-difluor-fenil-vegyület helyett 2-(5-klór-piridil)-2r3- -epoxi-l-(l ,2,4-triazol-l-il)-propánból indulunk ki. Az I-IV. táblázatban felsorolt (Ha)—(Ild) általános képletű vegyületeket kapjuk. I. Táblázat (Ha) általános képletű vegyületek A példa száma R4 Hozam, Op/’C % 5. 4-(trifluor-metoxi)-sztiril-7 130-132 6. 4-(2,2,2-trifluor-e toxi>-sztiril-6 117-119 11. Táblázat (Ilb) általános képletű vegyületek A példa száma RlS Hozam Op.°C % 7. 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-14 130-132 8. difluor-metoxi-27 128-131 9. 2,2,2-trilfuor-etoxi-36 151-152 10. 2-fluor-etoxi-27 65- 70 11. 2,233-tetrafluor-propoxi-39 136-137 12. 1 -me til-2,2,2-trifluor-etoxi- . 19 134-135 13. 2,2,2-trifluor-e til-karbamoil-6 93(boml.) 14. 4-acetil-piperazino-karbonil-6 80(boml.) 15. morfolino-karbonil-24 138 16. 4-klór-fenil-karbamoil-31 204-206 17. N-metil-N-(2,2,3,3,4,4,4--heptafluor-bbtil)-karbamoll-24 112-114 18. 2-propinil-oxi-16 125-130 19. ciklopentil-oxi-10 129-131 20. 4-klór-fenoxi-22 108-112 21. 5-(trif!uor-metil)-91- 94-pirid-2-ll-oxi-16 22. 1 -(metoxi-karbonil)-propoxi-17 87- 89 23. 1 -karbamoil-propoxi-9 150 24. 1 -karbamoil-1 -metil-etoxi-6 189-191 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
