194187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol vegyületeket és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.187 2 extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium•szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Sárga olajos anyagot kapunk, ami több órás állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot 60-80 °C forráspontú petroléterrel eldörzsöljük. 4-(Trifluor-metoxi)-cinnamonitrilt (95% transz-izomer) kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5 * 5,86 (1H, d), 7,1-7,67 (5H, m) ppm. 50 ml vízmentes kloroform és 18 ml vízmentes metanol elegyébe 16,0 g 4-(trifluor-metoxi)-cinnamonitrllt oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hütjük, hidrogén-klorid-gázáramot vezetünk át az oldaton, majd telítés után az oldatot 4 napig 0-5 °C-os hűtőszekrényben tároljuk. Az oldószert lepároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot 90 ml abszolút etanolban oldjuk, és az oldathoz 9,01 g formohidrazidot és 23,0 g trietil-amint adunk. Az oldatot 3,5 órán át vízfürdőn melegítjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A narancsszínű olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként 92:8 térfogatarányú kloroform/metanol elegyet használunk. 125— 127 °C-on olvadó 3-(4-trifluormetoxi-sztiril)-l,2.4- -triazolt kapunk. 2. példa 1,4 g 4-{trifluor-metoxi)-a-(l,2,4-triazol-l-il)-acetofenon, 1,24 g 3 -{4-trifluorme til-sztiril )-1,2,4-triazol, 1,42 g trímetil-szulfoxónium-jodid, 0,7 g kálium-hidroxid és 30 ml terc-butanol elegyét 4,5 órán át vízfürdőn visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A bama, gumiszerű maradékot szilikagél' -oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használunk. Ezután a terméket Merck Lobar oszlopon közepes nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel továbbtisztítjuk; eluálószerként 99,50,5, majd 99:1,0 térfogatarányú kloroform/metanol elegyet használunk. A kapott olajos anyagot dietil-éterből kristályosítjuk. Fehér, szilárd, 193-195 °C-on olvadó l-(4-trifluormetoxi-fenil)-l-(l ,2,4-triazol-l -il-metil)-2- -{3-(4-trifluormetil-sztiril)-l ,2,4-triazol-l-il ] -etanolt kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(trífluor-metoxi)-a-(l,2,4-triazol-l-il)-acetofenont a következőképpen állítjuk elő: 21 ml 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatba 20 perc alatt, —65 °C-on 8,64 g 4-(trifluor-metoxi)•jódbenzol 60 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet további 20 percig keverjük, majd az elegyhez -60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 1,6 g acetaldehid 15 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd -30 C-ra hagyjuk melegedni, és az elegyhez 15 ml jégecetet és 20 ml dietil-étert adunk. Amikor az elegy szobahőmérsékletre melegedett, az oldatot vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A kapott halványsárga, olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként kloroformot, majd 73 térfogatarányú kloroform/etil-acetát elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciók bepárlásakor kapott színtelen olajat 60 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldathoz 7,53 g piridinium-ldór-kroniátot adunk. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és a szuszpenziót Florosil típusú szilikagélen keresztül szűrjük, a szürletet bepároljuk. Halványsárga olajként 4-(trifluor-metoxi> -acetofenont kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 6 * 2,59 (3H, s), 7,7 (1H, q) ppm. 2,6 g 4-(trifluor-metoxi)-acetofenon 50 ml kloroformmal készített oldatához 1 óra alatt 2,04 g bróm 25 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. Fél óra elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük. A szervet fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 3,4 g halványsárga, olajos anyagot kapunk, ami állás közben megszilárdul, az így kapott szilárd anyagot 35 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 1,64 g tríazol-nátriumsót adunk. Az elegyet 1,25 órán át keverjük, majd 3 ml jégecetet és vizet adunk hozzá, és a kapott oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A barna, gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A megfelelő eluátumfrakciók bepárlásakor 4-(trifluor-metoxi )-<*-( 1,2,4-triazol-l-il)-acetofenont kapunk, op.: 98-101 °C. 3. példa 1,8 g (5-klór-piríd-2-ilMl.2,4-triazol-l-il-metil)-keton, 1,94 g 3-{4-trifluormetil-sztiril)-l ,2,4-triazol, 1,96 g trímetil-szulfoxónium-jodid, 0,91 g kálium-hidroxid és 15 ml terc-butanol elegyét 24 órán át 75 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 30 ml vízzel elegyítjük, majd háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szeives extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletből lepároljuk az oldószert. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Abszorbensként K60 szilikagélt, eluálószerként növekvő mennyiségű 5—30 (térfogat%) etanolt tartalmazó etanol/hexán elegyet használunk. Az elválasztás 1 órán át tart. A megfelelő eluátumfrakciók bepárlásával l-(5-klór-pirid-2-il)-l•{1,2,4-triazol-l -il-metil)-2-[3-(4-trifluormetil - sztiril)-1,2,4-triazol-l-il]-etanolt kapunk; op.: 159-161 °C. Hozam 8%. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-trifluormetil-sztirilH,2,4-triazol*. a következőképpen állítjuk elő: 10 ml dietil-éter és 5 ml abszolút etanol elegyében 5 g 4-(trifluor-metil)-clnnamonitrilt oldunk, és az oldatba keverés közben 0 °C-on, 1 órán át hidrogén-kloríd-gázt vezetünk. A kapott oldatot 48 órán át 5 °C-on állni hagyjuk. ' A kivált fehér kristályokat leszűrtük, éterrel mossuk, majd 50 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 5 ml trietil-amint, ezután 2 g formonidrazid 15 ml etanollal készített oldatát adjuk', és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, végül az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és .víz között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
