194187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol vegyületeket és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.187 2 tében alkohollal, például etanollal reagáltatjuk, majd a képz lött (XIII) általánoa képletű imido-észtert formo-hiüratiddal (NHj-NH-CHO) reagáltatjuk. Az így kapott (XIV) általános képletű triazol-vegyületet a (XVI) általános képletű ketonok brómozásával kialakított (XV) általános képletű a-bróm-ketonokkal reagáltatjuk. Ekkor (VII) általános képletű triazolil-metil-ketonok elegyét kapjuk (R4 és R* egyike R17 csoportot, másika hidrogénatomot jelent), amelyekből dimetil-szifónium-metiliddel vagy dimetil-oxo-azulfónium-metiliddel állítjuk elő a (III) általános képletű kiindulási anyagokat. A kiindulási anyagokként felhasznált (V) és (VIII) általános képletű vegyttletekkel úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVI) általános képletű metil-keton-vegyületeket brómozzuk, a képződött (XV) általános képletű brómozott vegyieteket 1,2,4-triazollal reagáltat-Íuk bázis jelenlétében, majd a kapott (VIII) általános :épletű ketonokat (XVIII) általános képletű Wittig•reagenssel reagáltatjuk — a képletben Q jelentése pl. HarPhj P®- -. A képződött (XIX) általános képletű olefint ismert módon, például m-klór-porbenzoésavval epoxidáljuk. A kívánt (V) általános képletű kiindulási anyagokat kapjuk. A (III) vagy (V) általános képletű epoxidokat magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk a megfeleld keton és trimetil-szifónium-jodid vagy trimetil-oxo-szulfónium-jodid reakciójával. Miként már közöltük, a (II) általános képletű vegyietek gombaellenes hatással rendelkeznek. Ezek a vegyietek a gyógyászatban elsősorban a Candida-fertőzések és a dermatophyta-fertőzések kezelésére használhatók fel. A vegyietek Candida albicans-szal (a candidosis kórokozója) és Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum-mal (a tinea kórokozója) szemben kifejtett hatását a következőképpen vizsgáltuk: Köribeli 30 g testsúlyú nőstény egereknek egy pénteki napon szubkután injekció formájában 0,5 mg ösztradiol-benzoátot adtunk be. A kővetkező hétfőn (a kísérlet 0. napján) az állatok hátát leborotváltuk, az állatoknak orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyieteket, majd hüvelyükben Candida albivans-szal, és hátukon Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum-mal fertőztük meg. Ezután az állatoknak újabb hatóanyag-dózist adtunk be. A kísérlet 1-4. napján az állatoknak naponta egy alkalommal hatóanyagot adtunk be. Az eredményeket a 7. napon értékeltük. A bőrelváltozásokat vizuálisan vizsgáltuk, a candidosis megállapítására pedig az állatok hüvelykenetét tenyésztettük. A kísérleteket 5—5 egérből álló állatcsoportokon végeztük. A hatóanyagok kezdeti dózisa 250 mg/kg volt; ezután a minimális hatásos dózis eléréséig a dózist fokozatosan csökkentettük. Ebben a kísérletben az 1. példa, 3. példa és 4. példa szerint előállított vegyietek Candida-fertőzéssel szembeni minimális hatásos dózisa rendre 0,25 mg/kg, 2,5 mg/kg, illetve 1,0 mg/kg volt. A vegyietek ezekben a dórisokban semmiféle toxikus tünetet nem idéztek elő. A (II) általános képletű vegyieteket a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával Ismert módon humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A készítmények példái orálisan adagolható gyógyszerfonnák (így tabletták, kapszulák, emulziók, olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenriók stb.) vagy helyileg felhasználható készítmények (példái krémek, kenőcsök vagy gélek) lehetnek. Kiönösen előnyösek az orálisan adagolható készítmények, elsősorban a tabletták és kapsziák. Ezek a készítmények dózisegységenként 1-100 mg, előnyösen 5-50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nétki az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 12,0 g 3-[4-(trifluor-metoxi)*ztiril]-l,2,4-triazol, 10,5 g 2,4-difluor-a-(l ,2,4-triazol-l -il)acetofenon, 12,95 g trime til-szifoxónium-jodid, 6,4 g kálium-hidroxid és 200 ml terc-butanol elegyét 18 órán át vízfürdőn visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott gumiszerfi maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnérium-szifát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A kapott barna, gumiszerű maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A kapott sárga, gumiszerű anyagot etil-acetát és hexán elegyéből kétezer kristályosítjuk. 149—151 °C-on olvadó l-(2,4-difluor-fenil)-2-[3^(4-trifluormetoxi-sztiril)-l ,2,4-triazol-l -ilj-1-(1,2,4-triazol-l-il-metil->etanolt kapunk halvány krémszínű anyag formájában. Hozam: 37%. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-trifluormetoxi-sztiril)-! ,2,4-triazolt a következőképpen állítjuk elő: 160 ml tömény sósavoldathoz 0 °C-on 29,0 g 4- -(trifluormetoxi)-anilint adunk, és a kapott sűrű, fehér szuszpenziót -5 °C-ra hűtjük. A szuszpenzióba 20 perc alatt, 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 13,0 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel készített oldatát adagoljuk. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on tartjuk, majd a kapott szuszpenriót részletekben 40 g kálium-jodid és 60 g jód 260 ml vízzel készített, 10 °C-os oldatához adjuk. A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd dietU-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfit-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd az oldószert lepároljuk. Az aranysárga, olajos maradékot vfzsugár-vákuumban desztilláljuk. Halvány rózsaszín folyadék formájában 4-(trifluor-metoxi)-jódbenzolt kapunk, fp.: 107—108 0* 96 ml 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatba -70 °C-on 39,28 g 4-(trifluor-metoxi)jódbenzol 200 ml vízmentes dietü-éterrel készített oldatát csepegtetjük 25 perc alatt. Az oldatot 30 percig keverjük, majd az elegyhez 15 perc alatt 14,83 g dimetil-formamidot és 50 ml vízmentes étert adunk. 1 óra elteltével az oldatot -20 4C-ra hagyjuk melegedni, majd 150 ml 3 n vizes sósavoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist éténél kétszer extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnérium-szifát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert iepároljuk. A sárga, olajos maradékot desztilláljuk. 4-(Trífluor-metoxi)-benzaldehidet kapunk, fp.: 75-77 °C/8 Hgmm. 3,28 g nátrium-hidrid 190 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenriójába 20 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten 24,22 g dietil-ciánomé til-foszfonátot csepegtetünk. A gázfejlődés megszűnése után az elegynez 15 perc alatt 26,0 g 4-(trifluor-metoxi)-benzaldehidet adunk. A reakcióelegyet 40 percig keverjük, és a vizes fázist dietil-étenel háromszor extraháljuk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
