194186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-5-hidroxi-4-metil-pirimidin-származékok előállítására
1 194.186 2 részeket 6 normát sósavval pH=3-ra savanyítjuk, majd etil-acetáttal újra kirázz.uk. Az egyesített etil-acetátos részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A félszilárd maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 19:1 arányú elegyét használjuk. Az ílymódon kvantitatív hozammal kapott terméket trifenil-foszfin-oxid szennyezi, de tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben. b) lépés 6-(p-Klór-fenil)-hexánsav [(V) képlet] 49.3 g (0,219 mól) 6-(p-klór-fenil)-hex-5-énsav, 3,0 g 10%-os csontszenes palládium és 300 ml etilacetát elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten, 3,1x10* Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort celit-ágyon kiszűrjük, és a szúrletről az oldószert ledesztilláljuk. ílymódon olaj formájában 21,3 g (hozam: 43%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. c) lépés 6 -( p-Klór-fenil)-hexánsav-amid [(VI) képlet] 21.3 g (0,094 mól) 6-(p-klór-fenil)-hexánsav és 95 ml tionil-klorid elegyét 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és a tionil-klorid fölöslegét ledesztilíáljuk. A maradékot feloldjuk 45 ml dietil-éterben, és az oldathoz 5 °C hőmérsékleten, lassan hozzáadunk 67 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot. Ezután az elegyet 1 órán át 5 °C hőmérsékleten erélyesen keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. ílymódon barna színű, szilárd anyag formájában 16,4 g (hozam: 77%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 87-89 °C. d) lépés 6-(p-Klór-fenil)-hexil-amin [(VII) képlet] 170 ml 1,0 mólos tetrahidro-furános diborán-oldathoz (Aldrich) 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben hozzácsepegtetjük 16,4 g (0,073 mól) 6-(p-klór-fenil)-hexánsav-amid 30 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután az elegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd forrásig melegítjük, és 2,5 órán át forraljuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a reakció befagyasztása céljából óvatosan hozzáadunk 85 ml 6 normál sósavat. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a vizes elegyet 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH=10pre lugosítjuk. Utána háromszor 60 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített etil-acetátos részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztillálva színtelen olaj formájában 10t4 g (hozam: 67%) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 108-115 °C/40 Pa. Az analóg, helyettesített fenil-alkilén-aminokat a 3. példában leírthoz hasonló módon, a megfelelő alkánsav-származékokból kiindulva állítjuk elő. 4. példa 2-[N-(6-Fenil-hexil)amino]-5-hidroxi-4-metil- pirimidin [(I) általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom és R’jelentése 6-fenil-hexil-csoport.] 3,0 g (0,024 mól), az 1. példában leírt módon előállított 5-acetil-2-arrúno-oxazol, 15 ml, a 2. példában leírt módon előállított 6-fenil-hexil-amin és 3,3 ml víz elegyét 4,5 órán át 110 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 15 ml izopropanolt, majd 17 órán át 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált 2-[N-(6-fenil-hexil)-amino]-5-acetil-lH-imidazolt kiszűrjük és félretesszük. A szürletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradék olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. A kevésbé poláros anyag a kívánt termék, amelyet olaj formájában kapunk, de állás közben megszilárdul. Ezt a terméket hexán és toluol 4:1 arányú elegyéből átkristályosítva barna színű, kristályos, szilárd anyag formájában 811 mg (hozam: 12%) cím szerinti vegyületet kapunk op.: 72—74 °C. Analízis: számított: C: 71,55, H: 8,12, N: 14,72%, talált: C: 71,55, H: 7,87, N: 14,66%. 5. példa 2-[N-(5-Fenil-pentil)-amino]-5-hidroxi-4-metil-pirimidin [(I) általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom és R’jelentése 5-fenil-pentil-csoport.] 2.5 g (0,020 mól) 5-acetil-2-amino-oxazol, 15 ml 5-fenil-pentil-amin, 30 ml víz és 20 ml izopropanol elegyét 24 órán át forraljuk. Utána jeges fürdőben lehűtjük, és a csapadékként kivált 2-[N^5-fenil-pentil)-amino]-5-acetil-lH-imidazolt kiszűrjük és félreteszszük. A szürletről az oldószert ledesztilláljuk, és az olajos maradékról az amin fölöslegét nagymértékben csökkentett nyomáson elválasztjuk. Az így kapott, sötét színű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 9:1 arányú elegyét használjuk. A kevésbé poláros anyag a kívánt tennék, amelyet olaj formájában kapunk. Ezt az olajat toluol és ciídohexán 1:1 arányú elegyével eldörzsölve fehér színű, kristályos, szilárd anyag formájában 346 mg (hozam: 6%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 80-82 4CAnalízis: számított: C: 70,82, H: 7,99, N: 15,49%, talált: C: 70,59, H: 7,79, N: 15,49%. 6. példa 2-[N-(4-Fenil-butil)-amino]-5-hidroxi-4-metil-pirimidin [(I) általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom, és R’jelentése 4-fenil-butil-csoport ] 2.5 g (0,020 mól) 5-aceül-2-amino-oxazol, 15 ml 4-fenil-butiI-amin, 30 ml víz és 20 ml izopropanol elegyét 22,5 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és az alkoholt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A csapadékként kivált 2-[N-{4-fenil-butil)-amino]-5-acetil-lH-imidazolt kiszűrjük és félreteszszűk. A szürletről az oldószert ledesztilláljuk, és a ma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
