194186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-5-hidroxi-4-metil-pirimidin-származékok előállítására
1 194.186 2 •monohidroklorid; a Lamtidine néven ismert 5-amlno-l-metil-lH-l ,2, 4-triazol-5-rl[3-(a-piperidino-m-toliloxi)-propil]-amin,és a 2-guanidino-4-(2-metil-imidazol-4-il)-tiazol és sósavas sói, különösen hidrobromidja, amelyet a 4.374.843 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet. A fentiekben leírt különféle betegségek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket önmagukban, vagy más, a fentiekben említett hatóanyagokkal együtt adagolhatjuk egy ilyen kezelést igénylő betegnek, mégpedig a szokásos utakon, például orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vagy helyileg. A találmány szerinti hatóanyagoknak a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges dózisa a kezelni kívánt beteg testtömegére vonatkoztatva napi 1 mg,Teg és 100 mg/kg között van, az előnyös dózis napi 1 mg/kg és 20 mg/kg közé esik. Ha a találmány szerinti vegyületeket a fentiekben leírt módon, más hatóanyagokkal együtt alkalmazzuk, akkor a találmány szerinti vegyületet egy másik hatóanyagnak a gyógyászatitag hatásos mennyiségével együtt adjuk be. így például, gyulladásos betegségek kezelésére a jelen találmány szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges napi dózisát 20 mg Piroxicam-mal együtt alkalmazzuk. További példaképpen megadjuk, hogy a peptikur. fekélyek kezelése céljából a jelen találmány szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét naponta négyszer adott 300 mg Cimetidin-nel együtt alkalmazhatjuk. E dózisok a kezelt beteg állapotától függően szükségszerűen változhatnak, és minden egyes betegre nézve a kezelőorvosnak kell a megfelelő dózist meghatároznia. A találmány szerinti, az (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást, valamint a találmány szerinti vegyületek előállításához használt kiindulási vegyületek előállítását példákkal szemléltetjük. 1. példa 5-Acetil-2-amino-oxazol [(II) képlet] 132,3 g (0,80 mól) 2-bróm-l-hidroxi-3-oxo-l-bután, 120,1 g (2,0 mól) karbamid és 1,85 1 aceton elegyét 1 órán át felső vezérlésű keverés mellett forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, az olajos maradékot feloldjuk 600 ml vízben, és a vizes oldatot tömény ammónium-hidroxi-oldattal meglugosítjuk. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezalatt csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 61,1 g nyers terméket kapunk. A szürletről az oldószert ledesztilláljuk, és az olajos maradékot 50 ml vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk. A lúgos elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd elkülönítjük a nyerstermék második generációját, súlya: 17,6 g. A két generációt egyesítjük és metanolból átkristályosítjuk, ílymódon 503 g (hozam: 50%) 5-acetil-2-amino-oxazolt kapunk, op.: 214-215 °C. 2. példa 6-Fenil-hexil-amln a) lépés 6-Fenil-kapronsav-nitril 50,0 g (0,284 mól) 6-bróm-kapronsav-nitril 550 ml benzollal készült oldatát 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 10 perc alatt részletekben hozzáadunk 77,3 g (0,580 mól) vízmentes alumínium-kloridot. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet erélyes keverés közben, lassan forrásig melegítjük. 2 órás forralás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hötjük, majd lassan 50 ml tömény sósav és 250 ml jeges víz elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 125 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott vörösesbarna színű, olajos nyersterméket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ílymódon halványsárga színű olaj formájában 42,4 g (hozam: 86%) nitrilt kapunk, fp.: 136—140 °C/333 Pa. b) lépés 6-Fenil-hexil-amin 42.4 g (0,245 mól) 6-fenil-kapronsav-nitril, 3 g Raney-nikkel, 200 ml etanol és 30 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat elegyét 24 órán át, szobahőmérsékleten 2,96xl05 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva színtelen olaj formájában 32,8 g (hozam: 75,6%) 6-fenil-hexil-amint kapunk, fp.:l 18— —123 °C/200 Pa, 1 H-NMR-spektrum (CDC13): 7,20 (s, 5H), 2,80-2,55 (m, 4H), 1,80-1,10 (m, 8H), 1,00 (s, 2H - D2 O-val kicserélhető). Az analóg fenil-alkil-aminokat a 2. példával szemléltetetthez hasonló módon eljárva, és a megfelelő nitrilekből kiindulva állítjuk elő. 3. példa 6-(p-Klór-fenil)-hexil-amin (B-reakcióvázlat) a) lépés 6-(p-Klór-fenil)-hex-5-én-sav [UVTképletr 12.5 g 50%-os nátrium-hidridből és vízmentes dimetil-szulfoxidból előállított dimzil-nátrium (dimetil-szulfoxid-nátrium-só) oldatát 30-35 °C hőmérsékleten keverjük, és részletekben hozzáadunk 39,1 g (0,088 mól) 5-trifenil-foszfónium-pentánsav-bromidot. Az így kapott sötétvörös színű oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt, a 30—35 °C hőmérséklet tartásához szükséges hűtés mellett hozzácsepegtetjük 10,0 g (0,068 mól) p-klór-benzaldehid 20 ml vízmentes dimetÚ-szulfoxiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vízre Öntjük, és a vizes elegyet 6 normál sósavval pH=2-re savanyítjuk. Ezután kétszer 500 ml etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesített etil-acetátos részeket háromszor 35 ml nátrium-hidroxid-oldattal kírázzuk. Az egyesített lúgos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
