194184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-imidazol származékok dopamin-béta-hidroxilázinhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.184 2 7. példa 1 -{4 ’-Fluor-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása 12.4 g (0,1 mól) 4-fluor-benzaldehidet és 13,3 g (0,1 mól amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 13,0 g (62,5%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 167-169 °C. 8. példa 1 -(3 ’,4 ’-Diklór-benzil)-2-merkapto-imídazol előállítása 17.5 g (0,1 mól) 3,4-diklór-benzaldehidet és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 10 g (39%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 178—181 °C. 9. példa l-(2’,4’-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása 17.5 g (0,1 mól) 2,4-diklór-benzaldehidet és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 8,5 g (33%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 2-propanolból végzett átkristályosítás után 185—187 °C. 10. példa 1 -(3’-Klór-benzil) -2merkapto-imidazolelőállítása 14 g (0,1 mól) 3-klór-benzaldehidet és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 14 g (62,5%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja acetonitrilből végzett átkristályosítás után 129-131 6C. 11. példa 1 -(3-Fluor-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása 24,8 g (0,2 mól) 3-fluor-benzaldehidet és 26,6 g (0,2 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az !. példában leírt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 28 g (67%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 2-propanol-víz elegyből végzett átkristályosítás után 1,12,5- -114 °C. 12. példa 1 -(3 ’,5 ’-Difluor-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása 14,7 g (0,104 mól) 3,5-difhror-benzaldehidet és 10,8 g (0,104 mól) amino-acetaldehid-dimetü-acetált az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 10,0 g (43%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja etil-acetát-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 140-141 °C. 13. példa 1 -[3-(3 ’,5 ,-Difluor-fenil)-propil]-2-merkapto-imidazol előállítása 5.5 g (0,039 mól) 3,5-difluor-benzaldehid, 6,06 g (0,058 mól) malonsav, 2,1 ml piridin és 0,105 ml piperidin elegy ét 2 órán át gőzfürdőn, majd 155 °C-on 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet hideg, 3 n vizes sósavoldatba öntjük és szűrjük. Etanolból átkristályosítva 4,7 g (66%) 3,5-difluor-fahéjsavat kapunk, barnássárga tűs kristályok formájában, olvadáspontja 199-201 °C. 4.6 g (0,025 mól) 3,5-difluor-fahéjsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadjuk 0,75 g szénhordozós palládiumkatalizátor etil-acetátos szuszpenziójához. Az elegyet 0,34xl06 Pa nyomású hidrogéngázban 5 órán át rázatjuk, maid szűrjük és koncent. ráljuk. 4,5 g (97%) 3-(3’,5’-difíuor-fenil)-propánsavat kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 56 °C. 4,4 g (0,024 mól) 3-(3’,5’-difluor-fenil)-propánsav, egy csepp N,N-dimetil-formamid és 15 ml tionil-klorid oldatát 6Ö °C-on 3 órán át melegítjük. A tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Csökkentett nyomáson (kb. 33 Pa) végzett desztillálással (Kugelrohr) 4,1 g (85%) 3-(3\5’-difluor-fenil)-propionil-kioridot kapunk, olaj formájában. 4 g (0,0196 mól) 3~(3’,5’-difluor-feni])propionil-klorid 40 ml metilén-kloriddal készült oldatát 4,3 g (0,0412 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetál 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához adjuk, lassan, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 20 °C fölé. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 0,05 %-os vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül koncentráljuk. 3-(3’,5 ’-difluor-fenil)-propionamid-N-acetaldehid-dimetil-acetált kapunk, olaj formájában. 5.3 g (0,0194 mól) 3-(3',5'-difluor-fenil)-propionamid-N-acetaldehid-dimetil-acetál 100 ml dietil-éterrel készült oldatát lassan hozzáadjuk 4,4 g (0,116 mól) litium-alumínium-hidrid 200 ml/dietil-éterrel készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (20-25 °C-on) 18 órán át keverjük. Ezután az elegyhez óvatosan 4,5 ml vizet, majd 7 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 11 ml vizet adunk. Az elegyet szűrjük és a szürletet nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. 4,4 (88%)3-(3',5’-difluor-fenil)-propánamin-N-acetaldehid-dimetil-acetált kapunk, színtelen olaj formájában. 4.3 g (0,0166 mól 3-(3’,5’-difluór-fenil)-propánamin-N-acetaldehid-dimetil-acetál és 1,6 g (0,0166 mól) kálium-tio-cianát 12 ml etanollal, 20 ml vízzel és 4 ml tömény sósavoldattal készült oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és nagy mennyiségű vízzel hígítjuk. A terméket szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 2,2 g (55%) l-£3-(3’,5’-difluor-fenil)propil]-2-merkapto-imidazolt kapunk, fehér tűs kristályok formájában, olvadáspontja 131— —132 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
