194184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-imidazol származékok dopamin-béta-hidroxilázinhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.184 2 14. példa 3 -(3 ',5 ’-Diklór-fenil )-propil-2-merkapto-imidazol előállítása 26.9 g (0,154 mól) 3,5-diklór-benzaldehid, 24,1 g (0,232 mól) malonsav, 8 ml piridin és 0,4 ml piperidin elegyét a 14. példában leírt módon reagáltatva 22,9 g (60%) 3,5-diklór-fehéjsavat kapunk fehér, tűs kristályok formájában, olvadáspontja etanólból végzett átkristályosítás után 169—170 °C. 22.9 g (0,106 mól) 3,5-diklór-fahéjsavból3 gszénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében a 14. példában leírtak szerint 23 g (99%) 3-(3\5’-diklór-fenil)-propánsav 200 ml desztillált tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-os oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyhez ezután metanolt adunk és az oldatot koncentráljuk. 21,2 g (98%) 1 -[3-(3 ’,5 ’-diklór-fenil) }■ -propánok kapunk, tiszta olaj formájában. 6,75 g (0,083 mól) dimetil-szulfoxid és 15 ml vízmentes metilén-klorid elegyét -78 °C-on 6,2 g (0,049 mól) oxalil-klorid 15 ml vízmentes metilén-ldoriddal készült oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 percen át keverjük. Ezután a hőmérsékletet —60 °C alatt tartva lassan hozzáadunk 5 g (0,0245 mól) l-[3-(3',5'-diklór-feníl)]-propanolt 20 ml vízmentes metilén-kloridban. A reakcióelegyet -70 °C-on 15 percen át keverjük, majd hozzácsepegtetünk 16 g (0,160 mól) trietil-amint. A reakcióelegyet —60 °C-on további 15 percen át keverjük, ezután szobahőmérsékletre melegítjük és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 3 n vizes sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot koncentrálva 5,0 g (100%) 3-(3’,5’-diklór-fenil)-propionaJdehidet kapunk, sárga olaj formájában. 5 g (0,025 mól) 3-(3’,5’-diklór-fenil)-propionaldehid 10 ml hexánnal készült oldatához keverés közben 2,1 g (0,0197 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetált adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 7,3 g (0,193 mól) nátrium-bór-hidridet 25 ml etanolban. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. 6,8 g (93%) 3-(3’,5’-diklór-fenil)propánamid-N-acetaldehid-dimetil-acetált kapunk, sárga olaj formájában. A 3-(3 ’,5 ’-diklór-fenilj-propánamid-N-acetaldshid-dimetil-acetál és 2,2 g (0,0223 mól) kálium-tio-cianát 20 ml etanollal, 30 ml vízzel és koncentrált sósavoldattal készült oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet 3 órán át állni hagyjuk, ezalatt a nyerstermék megszilárdul. A nyersterméket szűrjük, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást 0,5-1% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal vé-Ezz tik. 2,0 g (31%) 3-(3’,5’-diklór-fenil)-propil-2-merpto-imidazolt kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja etanolból átkristályosítva 98-99 ®C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű merkapto-imidazol-származékok — a képletben X jelentése difluor-diklór-, fluor- vagy klóratom és n értéke 1-5-8 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - a képletben X és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy alkálifém-tio-cianáttal reagáltatunk, savas közegben. (Elsőbbsége: 1985.03.18.) 2. Eljárás az (I) általános képletű merkapto-intidazol-származékok — a képletben X jelentése difluor-, diklór-, fluor- vagy klóratom, és n értéke 1 —4 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy alkálifém-tio-cianáttal reagáltatunk, savas közegben. (Elsőbbsége: 1984.03.19.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése 3,5-difluór-, 3,5-diklór-, 3-fluor- vagy 3-klóratom, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X és n jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1984.03.19.) 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X jelentése 3,5-difluor-atom, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X és n jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1984.03.19.) 5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X jelentése 3,5-diklór-atom, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X és n jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1984.03.19.) 6. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X jelentése 3-fluor-atom, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X és n jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1984. 03. 19.) 7. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X jelentése 3-klór-atom, és n értékel, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan CB) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X és n jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1984.03.19.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
