194184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-imidazol származékok dopamin-béta-hidroxilázinhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194.184

2

un méijük az abszorpciót 330 nm-nél. Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. A vegyUlet DBH- gátló hatását azzal a moláris koncentrációval jellemezzük, amely aDBH-aktivitást felére csökkenti (1Cj0). A fenti vizsgálatban a fuzársav IC*o értékét 8x10 ~ mól/l-nek találtuk.

1. táblázat

n

X

Olvadáspont

CC)

IC,0

(mól/1)

1

1

2,6-Cl,

2-C1

242-243

206-207

l.OxlO"4 1,0x1 O'4

(7% gátlás) (14% gátlás)

1

2,5-Cla

265 (bomlás)

9,7x10'*

I

4-C1

187-189

9,6x10*

1

2,3-Cla

195-197

5,4x10"*

1

4-F

167-169

4,7x10*

1

3,4-Cla

178-181

2,8x10*

1

2,4-Clj

185-187

1,7x10-*

1

3-C1

129-131

1,2x10"*

1

3,5-Cl*

209-211

2,4x10"*

1

3-F

113-114

5,6x10"*

1

3,5-Fj

140-141

1,2x10"*

3

3,5-Cl,

98- 99

2,0x10"*

3

3,5-Fj

131-132

4,7x10"*

A fenti eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyiiletek DBH-aktivitást gátló hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyiiletek in vivo aktivitását a következő módon határozzuk meg, 270—340 g tömegű, 16-20 hetes, hím Okamoto-Aoki spontán hipertenzív patkányokon (SHR). Az állatokat a vizsgálatot megelőző nap délutánjától kezdve éheztetjük. A vizsgálat napjának reggelén az

állatoknak beadjuk a vizsgálandó vegyület első dózisát, p.o. 25 mg/kg normát sóterhelés mellett. Az állatokat hármasával metabolizmus-vizsgálatra szolgáló 5 ketrecbe helyezzük és három órán át gyűjtjük a vizeletet, majd meghatározzuk a vizelet nátrium-, kálium- és kreatinin-tartalmát. Az indirekt szisztolés vérnyomást és szívverést „tail-cuff” módszerrel méljük. Az első dózis beadása után 24 órával a vizsgálandó vegyületből ugyanakkora dózist adunk az állatoknak. A 10 második dózis beadása után 2 órával ismét meghatározzuk a szisztolés vérnyomást és a szívverést. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan, 0,9%-os sóoldattal készített oldat vagy szuszpenzió formájában adagoljuk, a sóoldat 0,02% aszkorbinsavat is tartalmaz. A dózistérfogat 5 ml.

I * Az in vivo vizsgálatok eredményeinek átlagát a II. táblázatban adjuk meg. A dózis-koncentráció 50 mg/kg. A kontroll állatokkal kapott eredmények átlagát a kezelt állatok esetén mért értékek alatt, zárójelben tűntetjük fel.

«A A II táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős diuretikus és/vagy kardiotonizáló hatással rendelkeznek. Az X helyén 3,5-diklór-atomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek szokatlanul erős nátriumürítő hatást, valamint diuretikus, vémyomáscsök- 25 kentő és kardiotonizáló aktivitást mutatnak. A diuretikus hatással rendelkező vegyületek ismert módon vérnyomáscsökkentőként is alkalmazhatók.

Lényegében a fentiek szerint eljárva vizsgáltuk az X helyén 3,5-difluor-atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet is, amelynek képletében n értéke 30 1. A vegyület 50 mg/kg dózisban adva kifejezetten

erős vizeletürítő hatást fejt ki, a vizelet térfogata közel 4-szerese a kontroll állatokon mért értéknek. A vegyület hatására a szívverés általában lassult.

II. Táblázat

Vegyület Állatok Elektrolitürítés Vizelet Na*/K*Szisztolés vérnyomás, Szívverés X n stáma <)xekv./patkány) térfogat arány (mmHg) (ütés/perc)

Na* K* (ml/patk.) 1.dózis 2-dózis 1.dózis 2.dózis

3-C1

1

3

280,33

182,22

8

4-OH

(3)

(381,56)

(133,79)

(8)

3-F

1

3

162,07

134,81

3

4-OH

30)

•'A)

(3)

(214,16)

(198 80)

(6)

4-OH

3

185,81

160,59

5

3

339,19

231,19

8

4-OH

(3)

(390,84)

(231,19)

(8)

3

3

334,84

104,72

8

(3)

(183,41)

( 91,11)

(4)

3,5-a.

1

3

541,03

293,07

13,0

4-OH

(3)

(333,42)

(153,17)

(6,5)

3,4-(OH)j

1

3

149.10

174,26

4

1(2)

(3)

(161,19)

(154,61)

(4)

3,4-(OH),

3

383,61

205,29

10

4-OH

(3)

(395,72)

(164,23)

(8)

lm

3

369,40

251,79

11

l(l)

3

495.00

229,27

11

3,5-Clj

(3)

(344,55)

(137,84)

(9)

3

3

103,46

5334

1

3,5-01,

(3)

(146,06)

(20,11)

(2)

3

3

86,67

5432

3,5

(3)

(128,60)

(77,25)

(3)

1,538

173

180

400

440.

(2,852)

(174)

(170)

(440)

(460)

1,202

177

191

460

420

(1,077)

(188)

(189)

(460)

(440)

1,157

181

185

440

440

1,467

187

180

380

440

(1,691)

(193)

(192)

(480)

(460)

3,197

181

'63

460

460

(2,013)

(183)

(180)

(460)

(460)

1,846

167

160

440

500

(2,177)

(167)

(176)

(400)

(460)

0,856

185

173

460

480

(1,043)

(180)

(185)

(480)

(400)

1,869

173

178

440

440

(2,409)

(171)

(199)

(420)

(480)

1,467

181

183

400

440

2,159

193

182

480

480

(2,500)

(171)

(183)

(380)

(440)

1,940

147

153

320

400

(7,264)

(179)

(186)

(420)

(460)

1,596

159

141

360

360

(1,665)

(172)

(182)

(400)

(480)

(1) : dóziskoncentráció « 12,5 mg/kg

(2) : dóziskoncentráció « 25,0 mg/kg

3