194183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(amino-karbonil-metoxi)- 5-fenil-pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.183 2 lehűtjük és 20% os sósavval pl 1=1 értékre savanyítjuk. A kivál<S 3 hidroxi-karbonil-meto\í-5-fenil-pirazolt szűrjük. Kitermelés: 22,3 g, op.: 193 C. C) 4,26 g 3-hidroxí-karbonil-metoxi-5-fenil-pirazolt a/ I. példa D) és E) lépésében ismertetett eljárással analóg módon metán-szulfonsav-kloriddal történő reagáltalassal előbb vegyes anhidriddé alakítunk, majd a vegyes anhidridet in situ 2-dietil-amino-etil-aminnal reagaítatjuk. A reakcióelegyet az I. példa E) lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott cím szerinti vegyületct etil-acetatból kristályosítjuk. Op.: 100— -101 °C. Kitermelés: 4,6 g. 6. példa 3-(2-morfolino-etil-amino-karbonil-metoxi)-5-fenil-pirazol előállítása 3,06 g 1 -metil-2-klór-piridinium-jodid metilén-klo ridos oldatához, egymásután 1,33 ml N-(2-amino-etilV -morfolint, 2,2 g 3-(hidroxi-karbonil-metoxi)-5-fenil-pirazolt és 4,3 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, vizes nátrium-karbonát-oldattaf mossuk, a szerves fázist bepároljuk és a nyersterméket kromatográfiás úton tisztítjuk. 2,3 g cím szerinti vegyülétet kapunk, olaj alakjában, IR-spektrum (film): 3205 cm , 1660 cm"1. 7. példa 3-j-2-(3-dietil-amino-Dropil-amino-karbonil£-propil-2-oxi]-5-(3,4 diklór-fenil) pirazol előállítása 13,7 g 3-(2-etoxikarbonil-propil-2-oxi)-5-(3,4-dlklór-fenilj-pirazolt 30 ml 3-dictil-amino-propil-aminhoz adunk és a re^Jccióelegyet nitrogén-atmoszférában 18 órán át 180 C-on melegítjük. A reakció befejeződése után az amin fölöslegét vákuumban ledesztilláliuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegvületet exszikátorban tömény kénsav felett szárítjuk. 16,2 g olaios cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket tisztítás céljából éterben oldjuk és az. éteres oldatot kovasavgélen átszűrjük. IR-spektrum (film): 3200 cm'1, 1645 cm'1,1530 cm’1. 8. példa 3-[2-(3-morfolino-pronil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása 9 g 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pirazolt metilén-kloridban oldunk es az oldatot jéghűtés közben 5,6 ml trietil-aminnal cseppnként elegyítjük. Az elegyhez 30 perces keverés után 3,6 ml klor-nangyasav-etilésztert csepegtetünk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő 3-(2-etoxikarbonil-oxi-karbonil-propíl-2-oxj)-5-fenil-pirazolt tartalmazó reakcióelegyet jéghűtés közben 8 ml N-(3-amino-propil)-morfolin metilén-kloridos oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át jéghűtes Közben, maid 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, híg nátrium-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 75 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 35 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd térfogatának felére bepároljuk, vízzel hígítjuk és metilén-kloridda! extraháljuk. A metilén-kloridos fázisból kapott nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálássaí és éter-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 5,9 g olaios cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (film): ~3240 cm" 1650 cm’1, 1530 cm'1. 9. példa 3 í <3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propil- 2-oxiJ-l -metil-5-fenil-pirazol előállítása A) 20,5 ml proniolsav-metilésztert 150 ml toluolban oldunk Az oldathoz jéohűtés közben 6,7 ml metil-hidrazint csepegtetünk. Az oldatot 12 órás állás után bepároljuk. A maradék az l-metiI-5-fenil-pirazolin 3-on és 2-metil-5-fenil-pirazolin-3-on keverékéből áll. A nyers izomer-elegyet kovasavgélen kromatografáljuk es emelkedő mennyiségű metanolt tartalmazó éter-metanol elegyekkel elualjuk. Az eluátumból a nempoláros l-metil-5-fenil-pirazolin-3-ont izoláljuk. Op.: 160-161 C. Kitermelés: 6,3 g. B) 4,5 g l-metil-5-fenil-pirazolin-3-ont a 3. példa A) lépésében leírt módon 3-(2-etoxikarbonil-propil-2-oxi)-l-metil-5-fenil-pirazollá alakítunk, ezt a vegyületet tisztítás nélkül 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-l -metil-5-fenil-pirazollá szappanosítjuk el. C) A nyers 3-(2-nidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-l-metil-5-fenil-pirazolt az 1. példa D) lépésében ismertetett eljárással analóg módon metán-szulfonsav-kloriddal reagáltatjuk, majd a képződő vegyes anhidridet 3-dietil-amino-propil-aminnal hozzuk reakcióba. A reakcióelegyet az I. példa E) lépésében ismertetett módon dolgozzuk fel. Olajos cím szerinti vegyületet izolálunk. IR-spektrum (film): ~3340 cm1, 1668 cm'1, 1545 cm"f. A cím szerinti vegyületet az 1. példa E) lépésében ismertetett módon liidrogén-maleáttá alakítjuk. 3,27 g 3-f2-(3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propíl■2-oxi|-l-metil-5-fenil-pirazol-hidrogén maleátot kapunk, olaj alakjában. 10. példa 3-[2-(3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása A) 2,3 g 3-{2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pirazolt (az 1. példa C) lépése szerint állítjuk elő) 50 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk és 2,6 ml trietil-amint gdunk hozzá. A reakcióelegyet 10 perc elteltével —30 C-os fürdőhőmérsékletre nűtjük, majd vegyes anhidrid képzése céljából az 1. példa D) lépésében ismertetett módón 0,72 ml metán-szulfonsav-klor^dot csepegtetünk hozzá és további egy órán át -30 C-on keverjük. A vegyes anhidridet tartalmazó teakcióoldatot ciklizácios kondenzáció céljából a megfelelő 2,2-dimetil-6-fenil-pirazolo(5,l-b]oxazolin-3-on képződése mellett lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a reakció teljessé válásáig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,2-dimetil-6-fenil-pirazolo[5,l-bloxazolin-3-ont etil-acetát és dietil-éter elegyébol átkristályosítjuk. Op.: 110 C. B) 230 mg 2,2-dimetil-6-feníl-pirazolo[5,l-bJoxazolin-3-ont és 0,16 ml 3-dietil-amino-propil-amínt 1 ml vízmentes tetrahidrofurában oldunk és az oldatot nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten kb. 50 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterben oldjuk. Az oldatot tömény nátrium-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 360 mg olajos cím szerinti vegyületet kapunk. A bázist az 1. példa E) lépésében leírt módon hidrogén-maleáttá alakítjuk. Op.: 135 C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
