194183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(amino-karbonil-metoxi)- 5-fenil-pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.183 2 11. példa 3-[2-(3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)•propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása 230 me, a 10. példa A) lépése szerint előállított 2,2-dímetiY^6-fenil-pirazolo[5,l-o]oxazolin-3-ont kb. 2 ml 3-dietil-amino-propil-aminban nitrogén-atmoszférában oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az amin fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó nvers cím szerinti vegyületet exszikátorban tömény kénsav felett szárítjuk. 360 mg olajos, cím szerinti vegyületet kapunk. A oázist az 1. példa É) lépésében leírt módon hidrogén-maleáttá alakítjuk. Op.: 135 C. 12. példa 3-[2-{2-morfolino-etil-amino-karbonil')-propil-2-oxi]-2-metil-5-fenil-pirazol előállítása A) 5 g 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-2-metil- 5-fenil-pirazolt 40 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk és 8,3 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyhez 10 perc múlva 1 48 ml metán-szulfonsav-ldoridot csepegtetünk, majd újabb 30 percen át keverjük. A_ képződő vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyhez spatulahegynyi 4-pirrolidino-piridint adunk, majd részletekben 30perc alatt 3,9 g 2-bróm•etil-amin-hidrobromidot adunK nozza. A reakcióelegyet 3 órán át állni hagyjuk, majd előbb vizes citromsav-oldattal és utána nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 3-[2-(2-bróm-etil-amit£0-karbonilVpropil-2--oxi]-2-metil-5-fenil-pirazol 130 C-on olvaa. Kitermelés: 3,8 g. Bt 3,8 g 3-[2-(2-bróm-etil-amino-karbonilVpropil-2-oxi]-2-metil-5-fenil-pirazolt kevés etanoloan oldunk, és az oldatot 2 óra alatt 100 ml forrásban levő moifolinhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük es vizes citromsav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-karbonát-olaat hozzáadásával meglugosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot exszikátorban kénsav felett szárítjuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással tisztítjuk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. : 105 C. IR-spektrum (KBr-ben): ~3340 cm’1, 1670 cm'1 1545 cm'1. 13. példa 3-[2-(3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása A) 3,4 g 2-bróm-2-metil-propionsavat 30 ml vízmentes metilén-kloridhoz adunk, majd 5,4 ml trietil-amint adagolunk be. A reakcióelegyet 10 perc elteltével -30 “C-os fürdőhőmérsékletre hűtjük, majd vegyesanhidrid képzése céljából 1,4 ml metán-s^ulfonsav-kloridot adunk hozzá és egy órán át -30 C- on keverjük. Ezután spatulahegynyi 4-pirrolidino-piridint adunk hozzá, majd 3,1 ml 3-dietil-amino-propil-amint csepegtetünk be. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 40 ml metilén-kloridot adunk hozzá és híg nátrium-karbonát-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 3 g olajos N-(3- di(til-amino-propil)2-bróm-2-metil-propionsav-amid marad vissza. IR-spektrum (film): 3310 cm"1, 1660 cm’1, 1530 cm. B) 1,6 g 5-fenil-pirazolin-3-ont és 2 g vízmentes kálium-karbonátot 20 ml dimetil-formamidban jzuszpendálunk. A szuszp^nziót 10 percen át 100 C-on melegítjük, majd 60 C-ra hűtjük és 3 g N-(3-dietil-ainino-propil)-2-bróm-2-metil-propionsav-amidnak 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepeghetjük lassan hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 100 C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,9 g olajos cím szerinti vegyülete c kapunk. IP-spektrum (film): 3220 cm'1, 1650cm’1, 1530 cm. A bázist az 1. példa E) lépésében leírt módon hidrogén-maleáttá alakítjuk. Op.: 135 C. 14. példa 3-[2-(3-dietil-amino-propil-amino-karbonil)-propil-2-oxi]-5-(4-hidroxi-feni!)-pirazol előállítása 160 mg 3-[2-(3-dietil-aminö-propíi-amino-karbonil)-propil-2-oxij-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol, 0,32 ml ecetsavanhidrid és 0,7 ml 57%os vizes jód-hidrogénsav elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan jéghideg nátrium-karbonátoldatba öntjük és dietil-éterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet kovasavgélen történő kromatografálással és 15% trietil-amint tartalmazó etil-acetáttal végzett eluálással tisztítjuk. 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (film): 3220 cm’1, 1655 cm' . 1530 cm. 15-73. példa A II. Táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket az előző példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. A II. Táblázatban megadott IR-sávok a szabad bázis IR-spektrumának jellemző sávjait (cm1) jelentik (a spektrumokat filmként adjuk meg feltéve, hogy mast nem közlünk). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 8
