194179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagy tisztaságú 1-(3,4 dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4- dihidro- izokinolinium-teofillin- 7-acetát valamint új kristályos monohidrátjanak előállítására
1 194.179 2 kristályvizet vákuumban, hőhatás segítségével távolijuk el. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a Depogén monohidrátot átkristályosításra alkalmas vízmentes oldószerben melegen oldjuk és hűtésre a kristályvízmentes termékhez juthatunk. Az oldószeres dehidratálásra olyan oldószereket is alkalmazhatunk, amelyben a Depogén korlátozott mértékben oldódik. Ilyen ' esetben is végbemegy a dehidratálás, még hőhatás nélkül is, csak a reakcióidő lesz hosszabb. Eljárásunk lényegét az alábbi példák segítségével muta tjükbe: 1. példa 1 (3 ’,4 ’-dietoxi-benzil)-6,7- dietoxi -3,4-dihidro-izokinolinium-teofÍllin-7-acetát kristályos monohidrátjának előállítása (továbbiakban Depogén. H20) 1000 ml-es, keverővei ellátott háromtubusú lombikba bemérünk 104,16 g No-Spa sósavsót (0,235 mól) 160 ml diklórmetánt és 160 ml vizet. Keverés közben tiszta oldat keletkezik. Ekkor hozzáöntjük 11,2 g szilárd nátrium-hidroxidnak 224 ml vízzel készült oldatát és a keverést további 15 percig folytatjuk. Ekkor a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 40 ml diklórmetánnal kirázzuk, a diklórmetános fázisokat egyesítjük. 2000 ml-es keverő vei ellátott négytubusú lombikra desztilláló feltétet szerelünk és bemérünk 54,4 g teofïllin-7-ecetsavat (0,228 mól) 960 ml acetont és 80 ml vizet. Keverés közben hozzáöntjük az előzőekben elkészített diklórmetános oldatot és a reakcióelegyet forrásig melegítjük keverés közben. A diklórmetán desztillációja megindul. A desztillálást addig folytatjuk, amíg a párahőfok 57 C-ra nem emelkedik. A kidesztillált diklórmetán mennyiségének megfelelő acetont adagolunk desztilláció közben a reakcióelegyhez. A desztilláció végén a fonó olrktot megszűrjük és előre elkészített 480 ml 15—20 °C-os acetonhoz öntjük lassú ütemben hűtés és keverés közben. Az adagolás első harmada után 10-15 percig keverjük a közben kikristályosodó anyagot és csak ezután folytatjuk a fonó reakcióelegy becsurgatását. Beadagolás után még 2 órán keresztül keverjük a kristálykását 15-20 °C-on, majd 12 órán át 0 C-on tartjuk. Szűrjük, kétszer 200 ml 92%-os vizes acetonnal mossuk, szárítjuk. Kapunk 142 g (95,5%) sárgásfehér kristályos anyagot, ami analitikai vizsgálat, víztartalom meghatározás, IR-spektrum és kristályszerkezet vizsgálat alapján a cím szerinti anyaggal azonos. Op.: 152—154 *C, a Depogénnel megegyezik, számított: C=60,63%, H=6,63%, N=10,71%, 022,03% talált: C=60,61%, H=6,62%, N=10,67%, 022,10%. 2. példa 500 ml-es, keverővei, hőmérővel ellátott háromtubusú lombikba bemérünk 80 ml 20%-os nátrium-hidroxid oldatot, 80 ml metil-etil-ketont és 40 °C-on 43,4 g (0,1 mól) No-Spa sósavsót adagolunk hozzá, majd feloldódásig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 20, majd 10 ml metil-etil-ketonnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat egy 1000 ml-es keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott négytubusú lombikba előkészített 335 ml metil-etil-keton, 20 ml víz és 22,6 g (0,095 mól) teofillin-7- -ecetsav szuszpenziójához adagoljuk 45—50 C-on. A reakcióelegyet 1 órán keresztül gyengén forraljuk, majd forrón szűrjük. A szűrletet visszaöntjük a kimosott készülékbe és vízhűtéssel 2 órát keverjük kb. 20 °C-on. Ezután lehűtjük -3-0 °C-ra és további 3 órát kristályosítjuk. Szűrjük, kétszer 50 ml 95%-os vizes metil-etil-ketonnal mossuk, szárítjuk. Kapunk 60 g (92%) sárgásfehér kristályos anyagot, amely az 1. sz. példában említett vizsgálatok alapján Depogen H2 O-val azonos. 3. példa 500 ml-es keverővei, hőmérővel ellátott háromtu>usú lombikba bemérünk 175 ml vizet, 13,3 g (0,125 nól) nátriumkarbínátot, 35 ml diklór-metánt adunk rozzá, majd keverés közben 35 °C-on 43,4 g (0,1 mól) No-Spa sósavsót adagolunk hozzá. Feloldódik után elválasztjuk, 15 ml diklór-metánnal a vizes fázist (cirázzuk. 300 ml izo-propanolhoz 37 ml vizet és 22,6 g (0,095 mól) teofîllin-7-ecetsavat adunk, és 35 °C-on beadagoljuk a No-Spa bázis diklór metános oldatát. 100 ml oldószert kidesztillálunk, majd 100 ml izo-piopanol és 3 ml víz elegyét adjuk hozzá és forrón megszűrjük. Lehűtjük 10 C-ra és 2 órán át kristályosítjuk, szűrjük, 100 ml 95%-os acetonnal mossuk, szárítjuk. Kapunk 52,5 g (83%) sárgásfehér kristályos anyagot , amely az 1. példában említett vizsgálatok alapján Depogén-H2 O-val azonos. 4. példa 1 -{3 ’,4 ’-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolinium-teofillin-7-acetát (továbbiakban Depogén). 250 ml-es, keverővei, hőmérővel, hűtővel felszerelt négytubusú lombikba bemérünk 35 g l-(3\4’-dietoxi-ben zil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolinium- teofillin-7-acetát kristályos monohidrátot és 200 ml abszolút etanolt és keverés közben forráspontig melegítjük. Éles oldat keletkezik. Szűrjük és a forró oldatot hagyjuk lehűlni. Sárgás-fehér szálas szerkezetű anyag válik ki. Súlya 23,1 g (95%), op.: 152-154 °C. Elemanalitikai és IR-spektroszkópiás összehasonlító vizsgálat alapján Depogénnal azonos, a termék tisztasága 99,5%-os. 5. példa l-(3’,4’-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolínium-teofÍllin-7-acetát 250 ml-es, keverővei felszerelt négytubusú lombikba bemérünk 25 g l-(3’,4’-dietoxi-benzil)-6,7- -dietoxi-benzil)-6,7 -dietoxi-3,4-dihidro-izokinoliniumteofillin-7-acetát monohidrátot és 250 ml vízmentes ■acetont. 5 órán keresztül szobahőfokon keverjük. Az addig kristályos anyag laza sárgás-fehér sűrű anyaggá alakul át, szűrjük, kétszer 20 ml acetonnal mossuk. Szárítjuk. Súlya 23,5 g (96,5%), op.: 152-154 °C. Mindenben a 4. példa szerint előállított anyaggal azonos. 6: példa Összemérünk 80 ml vizet, 11,6 g (0,11 mól) nátrium-karbonátot és 80 ml etil-acetátot, majd 40 C-on 43,4 g (0,1 mól) No-Spa sósavsót adagolunk hozzá. Feloldódásig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a vi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
