194179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagy tisztaságú 1-(3,4 dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4- dihidro- izokinolinium-teofillin- 7-acetát valamint új kristályos monohidrátjanak előállítására
1 194.179 2 ■» Találmányunk tárgya eljárás nagy tisztaságú l-(3’, 4’-dietoxi-benzil)-6,7 -dietoxi-3,4-dihidro-izokinolinium-teofilHn-7-acetát, valamint új kristályos mobohidrátjának előállítására. ismeretes, hogy különféle tetrahidro-izolánolin származékoknak teofillin-7-ecetsawal alkotott sói előnyös terápiás alkalmazási területtel rendelkeznek. Különösen a sók vérnyomáscsökkentő, légzésstabilizációs és görcsoldó hatása emelhető ki, de jelentés a szérvezetre kifejtett általános aktivitásfokozó hatásuk is (167.246 számú magyar szabadalmi leírás). Különösen jó hatásúnak bizonyult az l-(3\4’-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolin (a továbbiakban No-Spa bázis) teofillin-7-ecetsawal alkotott sója, amely Depogén néven ismert gerontológiai hatású gyógyszer. Az 1 -(3’,4’-díetoxi-benzil)-6,7-dietoxi- 3,4-dihidro-izokinolinium-teofülin-7-acetát — a továbbiakban Depogén - előállítására csupán egy eljárás ismert, amely szerint a No-Spa-bázis és teofillin-7-ecetsav moláris arányban vett mennyiségeit alkoholokban, előnyösen etanolban vagy izopropanolban reagáltatják egymással és a hűtésre kiváló szilárd anyagot szűréssel különítik el (167.246 számú magyar szabadalmi leírás). Közismert tény, hogy míg a No-Spa sósavsó stabil vegyület, a belőle felszabadítható bázis már egyáltalán nem az. Különösen nagy érzékenységet mutat oxidációs hatásokra és többféle eltérő oxidációs fokú melléktermék keletkezhet belőle már enyhe oxidáló anyag így a levegő oxigénjének hatására is. E fokozott oxidációs készség fő oka a benzil-csoport metilén-hídjának oxidációval szemben mutatott különleges érzékenysége. A Depogén előállítási folyamatának első lépése a No-Spa bázis felszabadítása sósavsójából. Az így felszabadított bázis mindaddig instabil, amíg a teofillin-7-ecetsav sója nem képződött. A tapasztalat azt mutatja, hogy mindeddig nem sikerült a No-Spa-bázis oxidációját megfelelő mértékben visszaszorítani, ami azt eredményezi, hogy a Depogén olyan reakcióelegyből kristályosodik ki, ami jelentős mennyiségű mellékterméket is tartalmaz. A melléktermékektől való tökéletes megszabadulást nehezíti a Depogén átkristályosítájsal történő rossz tisztíthatósága, a rokon szerkezetű melléktermékek jelenléte és a Depogén laza kristályszerkezete miatt. (A 167.246 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított Depogén 3—5% szennyezést tartalmaz.) Célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, amely a fenti nehézséget kiküszöböli. Találmányunk lényege az a meglepő felismerés, hogy ha a No-Spa-bázis és a teofillin-7-ecetsav reakcióját vizet is tartalmazó alkalmas oldószerben végezzük, úgy a Depogén jól kristályosodó, tiszta monohidrátjához jutunk, ami eddig nem ismert új vegyület. A monohidrátból a kristályvizet eltávolítva tiszta Depogént állíthatunk elő. összehasonlítva a 167.246 számú magyar szabadalmi leírás szerint és a jelen találmány szerint előállított Depogént a szennyező anyagok mennyisége a következő: Szennyezőanyag 167.246. sz. Jelen magyar sza- találmány ba dalmi le-5 ----------------------------------_________________ 0,7% 0,1% 0,8% 0,1% 1,7% 0,1% 3,2% 03% 2Q Találmányunk tárgya tehát javítóit eljárás, tiszta, oxidációs szennyező anyagoktól mentes l-(3’,4’-dietoxi-benzil)- 6,7-dietoxi- 3,4-dihidro-izokinolinium-teofillin-7-acetát előállítására l-(3’,4’-dietoxi-benzil)•ó,7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolin és teofïlÜn-7-ecetsav reakciójával olymódon, hogy először az l-(3’,4’- 25 -Uetoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidio-izokinolinium-teofillin-7-acetát kristályos monohidrátját képezzük, az oxidációs melléktermékeket mosással eltávolítjuk és a tiszta l-(3’,4’-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4-dibidro-izokinolinium-teofillin-7-acetát kristályos mo nohidrátról a kristályvizet eltávolítjuk. Találmányunk tárgyát képezi továbbá eljárás 1- (3’,4'-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3 ,4-dihidro-izokinoliniumteofillin-7-acetát kristályos monohidrátjának előállítására olymódon, hogy l-(3’,4’-dietoxi-benzil)- 35 -6,7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolint és teofillin-7-ecetsavat a teljes reakcióelegyre vonatkoztatva 3-50 v% víz, valamint vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk egymással, az l-(3’,4’-dietoxl-benzil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolinium-teofÍllin- 7 - acetát kristályos monohidrátját, adott esetben további oldószer adagolása után kikristályosítjuk és az oldatban maradó oxidációs melléktermékektől szűréssel eltávolítjuk. A Depogén monohidrát előállításának feltétele a víz és egy szerves oldószer jelenléte. Oldószerként 45 azok az oldószerek jönnek számításba, amelyek vízzel korlátlanul elegyednek. Ezek közül is előnyösen a ketonok és alkoholok, legelőnyösebben izopropilalkohol és aceton alkalmazható. Amennyiben a No-Spa-bázis képzéskor szerves oldószert alkalmazunk és ez nem azonos a Depogén előállításánál alkalma- 50 zotl oldószerrel, úgy célszerűen desztilláció segítségével eltávolítjuk a felesleges oldószert és a Depogén monohidrát kikristályosítását víz és vízzel elegyedő oldószerben végezzük. A Depogén monohidrát dehidratálását többféle módon végezhetjük. Eljárhatunk például úgy, hogy a 10 15 Nospaldin Perparin I>ihidro-nospaldin\ Dietoxi-izokinolin \ Edetoxi-tetrahidro- J -izokinolin J-Dietoxi-dihidro- ( -izokinolin > No-Spa-N-oxid J összesen: 2
