194177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett kinolon-karbonsav-származékok előállítására
1 194.177 2 csapadékot hidegen leszivatjuk, kevés metanollal mossuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Így 33,3 g (63,2%) 5-(2,4-diklór.5-fluor-fenil)-izoxazolt kapunk, op.: 112-113 °C. A vegyület az NMR- spektroszkópiai vizsgálat alapján mintegy 6 mól% izomert tartalmaz. 3. 2,4 Diklór-5-fluor-benzoil-acetonitril előállítása 2,3 g (0,1 g-atom) nátriumnak 100 ml abszolút etanolban készített oldatához jéghűtés és keverés közben részletekben mintegy 30 perc alatt hozzáadunk 23,2 g (0,1 mól) 5-(2,4-dikIór-5-fluor-feníl)-izoxazolt. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk mintegy 1 liter meleg vízben, kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist 10%-os sósav-oldattal pH=4 értékre savanyítjuk^ a csapadékot hidegen leszívatjuk és vákuumban 50 C hőmérsékleten szárítjuk. Így 21,7 g (93%) 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-acetonitrilt kapunk, op.:98—99 C. Kondenzációs eljárás a) 6,1 g 80%-os nátriumhidridnek 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához forralás közben mintegy 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 47,4 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoesav-etil-észter és 8,2 g vízmentes acetonitrÜ elegyét. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 150 ml étert. A keletkező csapadékot leszívatjuk, feloldjuk 50 ml jeges vízben és az oldatot 10%-os sósav-oldattal pH=6 értékre savanyítjuk. A kapott reakcióelegyet hidegen szűrjük, jeges vízzel mossuk és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 16 g 2.4- diklór-5-fluor-benzoil-acetonitrilt kapunk, op.: 96-98 °C. b) 47,4 g (0,2 mól) 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavetil-észter, 8,5 g vízmentes acetonitril és 100 ml abszolút terc-butanol elegyét részletekben 22,4 g (0,2 mól) kálium-tcrc-butanoláttal elegyítjük. Az enyhén exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot víz/metilénklorid elegyében felvesszük. A vizes fázist jéghűtés közben 20 ml jégecettel elegyítjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 50 C hémérsékleten szárítjuk. így 25,7 g (55,4%) 2,4-díklór-5-fluor-acetonitrilt kapunk, op.: 96—99 °C. A kiindulási vegyidéiként alkalmazott 2,4-diklór-5- -fluor-benzoesav-etil-észtert a következők szerint állítjuk elő: 84 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-kloridot 50-60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 250 ml vízmentes etanolhoz, a reakció során amennyiben szükséges a hőmérsékletet jeges vizes hűtéssel tartjuk állandó értéken. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a felesleges alkoholt ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot vákuumban frakcionáljuk. 132-135 °C/8 mbar értéknél 84,9g (~97%) 2.4- diklór-5-fluor-benzoesav-etil-észtert kapunk. II. 2-(2,4-Diklór-5'fluor-benzoil>3-metoxlakrilnitril /(19) képletű vegyület/ előállítása 21 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoU-acetonitril, 19,2 g o-hangyasav-metil-észter és 23,1 g ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át 150 C fürdőhőmérsékleten visszafolyatás közben forraljuk. Az Illékony komponenseket ezután vízsugárvákuumban, majd végül mag vákuumban 120 C fürdőhőmérséklet mellett ledesztilláljuk, így 24,5 g (99%) 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3- -metoxi-akrilnitrilt kapunk. Kis mennyiségű anyagot toluolból átkristályosítunk, így színtelen kristályokat kapunk, op.: 159 C. III. 2-(2,4-Diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropil--amino-akrilnitril /(12) képletű vegyület/ előállítása 22,5 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-metoxi-akrilnitril 80 ml etanolban készített oldatát jéghűtés és keverés közben cseppenként 5,6 g ciklopropil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 25 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 15 percig forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot etanol/könnyű benzin elegyből átkristályosítjuk. így 17,7 g 2-{2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilnitrilt kapunk, op.: 95 °C. IV. 7-Klór-l -ciklopropíl-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo--3-kinolin-karbonsav nitril /(13) képletű vegyület/ előállítása 17,7 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil>3-ciklopropil-amino-akrilnitrilt, 9 g vízmentes kálium-karbonátot és 60 ml vízmentes dimetil-formamidot 2 órán át 150-160 °C hőmérsékleten melegítünk. A forró reakcióelegyet jégre öntjük, a kiváló csapadékot leszivatjuk és alaposan mossuk vízzel. Vákuumban 120 °C hőmérsékleten való szárítás után 14,9 g tiszta 7-klór-1 -ciklopropiI-6-fiuor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-nitrilt kapunk, op.: 239-241 °C. V. 7-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása 2,6 g (0,01 mól) 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4- -dihidro4-oxo-3-kinoUn-karbonsav-nitrilt 12 ml vízzel és 10 ml tömény kénsav-oldattal 1,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ennek során a fürdőhőmérséklet 170-180 °C, a belső hőmérséklet 132-134 °C. A kapott reakcióelegyet 30 ml jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszivatjuk, alaposan mossuk vízzel és forrón 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot forrón szűrjük, 100 ml forró vízzel a szűrőt utána öblítjük, az oldatot jéggel lehűtjük és 1:1 higftású sósav-oldattal pH=l értékre savanyítjuk. A kapott világosságra csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 120 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 2,2g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4- dihidro-4-oxo-3-kinoün-karbonsav, op.: 234-236 C. Glikol-monometil-éterből való átkristályosítás után 1,8 g (64,6%) világossárga kristályos anyagot kapunk, op.: 240-241 6C. j 2. példa I. 2,4-Diklór-benzoil-acetonitril /(14) képletű vegyület/ előállítása 6,1 g 80%-os nátrium-hidrid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához visszafolyatás közben mintegy 1 óra alatt hozzáadjuk 43,8 g 2,4-diklór-benzoesav-etll-észter és 8,2 g vízmentes acetonitril elegyét. A reakcióelegyet további Tórán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
