194177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett kinolon-karbonsav-származékok előállítására
1 194.177 2 A találmány tárgya új eljárás halogénezett ldnolon-karbonsav-származékok előállítására. Ezek a vegyültek értékes közbenső termékek erős antibakteriális hatású vegyületek előállításánál. A találmány szerinti halogénezett kinolon-karbonsav-származékokat a (l) általános képlet ábrázolja. Ebben a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, X’ jelentese hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen fluoratom, és XI jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluoratom. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (111) általános képletű 2-benzoil-3-amino-akrilnitril-származékokat — a képletben X, X1 és X2 jelentése a már megadott, és X3 jelentése halogénatom, különösen klóratom vagy fluoratom - ciklokondenzáljuk és így kapott (II) általános képletű kinolon-karbonsav-nitril-származékokat a képletben X, X1 és X1 jelentése a már megadott — elszappanosítjuk. A ciklokondenzációs reakciót előnyösen az alkohol részben 1—4 szénatomos nátrium- vagy káliumalkoholátokkal, például nátrium-metiláttal, valamint nátrium-hidriddel és különösen előnyösen nátriumvagy káliumkarbonáttal folytatjuk le. Az elszappanosítási végrehajthatjuk lúgos vagy savas közegben. A kiindulási vegyületként alkalmazott kinolon-karbonsav-nitrileket a következőképpen állítjuk elő: a (2) képletű acetilént az (1) általános képletű halogénezett benzoil-halogenidekkel vízmentes alumínium-klorid jelenlétében a (3) általános képletű klór-vinil-ketonokká acilezzük, amely vegyületeket a (4) képletű hidroxil-aminnal az (5) általános képletű izoxazolokká ciklizálunk. Ezek a vegyületek alkálifém-alkoholáttal eyűrűnyílás közben a kívánt (6) általá: nos képletű benzoil-acetonitrilekké alakulnak át. A (6) általános képletű vegyületeket o-klórhangyasav-trimetil-észterrel a (7) általános képletű 2-benzoil-3- -metoxi-akrilnitrilekké alakíthatjuk át, amelyek a (8) általános képletű primer aminokkal a (9) általános képletű 2-benzoil-3-amino-akrilnitrilekké /(III) általános képletű vegyületek/ alakulnak át. A (9) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű kinolon-karbonsav-nitrilekké, géldául kálium-karbonáttal, dimetilformamidban 105 C hőmérsékleten ciklokondenzáljuk. A képletekben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott A fentiek szerint kapott (II) általános képletű kinolon-karbonsav-nitrileknek - a képletben X, X1 és X2 jelentése a már megadott - az elszappanosításával az (I) általános képletű karbonsavakat - a képletben X, X* és X2 jelentése a már megadott — kapjuk. Az előzőekben ismertetett reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti. A (6) általános képletű benzoil-acetonitrilek - a képletben X, X1 X2 es Xs jelentése a már megadott - más módon is, például a (10) általános képletű benzoesav-észtereknek - a képletben X, X1, X3 és X3 jelentése a már megadott - acetonitrilíel bázis jelenlétében, így például nátriumhidrid vagy kálium-terc-butanolát jelenlétében végrehajtott reakciójával is előállíthatók. Ezt a reakciót a b) reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlatban Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az (1) általános képletű benzoil-klorid-származékok — a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - ismertek például a 3.142.856. számú NSZK-beli közre bocsátási iratból, vagy ismert karbonsavakból tionil-kloriddal ismert módon állíthatók elő. A (10) általános képletű benzoesav-észterek — a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott — a megfelelő karbonsavakból vagy karbonsav-kloridokból és a megfelelő alkoholokból állíthatók elő. Az (1) általános képletű benzoil-klorid-származékok példáiként megemlítjük a következő vegyületeket: 2,4-díklór-5-fluor-benzoil-klorid, 2,4,5-trifluor-benzoil-klorid, 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-klorid, 2,4,5-triklór-benzoil-klorid, 2,3,4,5-tetraklór-benzoil-klorid, 2,4,5 -trifluor-3-klór-benzoil-klorid. Ismert, hogy a halogénezett benzoil-kloridok a megfelelé benzoil-malonésztereken, benzoil-ecetsav-észtereken, 2-benzoil-3-alkoxi-acilsav-észtereken és 2- -benzoil-3-alkil-amino-akrilsav-észtereken át ldnolon-karbonsav-észterekké, illetve kinolon-karbonsavakká alakíthatók át (3.142.854. számú NSZK-beli közrebocsátási irat). Ennek az eljárásnak azonban hátrányai vannak. így például a benzoil-malonészternek a megfelelő benzoil-ecetsav-észterré való szelektív elszappanosítása során gyakran kitermelési veszteségek lépnek fel. A kívánt benzoil-ecetsav-észter mellett változó mennyiségű acetofenon is keletkezik. A találmány szerint előállított halogénezett kinolon-karbonsav-származékok erős antibakteriális hatású vegyületekké alakíthatók át. így például a 7-klór-lciklo-propil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3 - kinolin- karbonsavnak piperazinnal való átalakítása során az ismert, széles hatású kemoterápiás ciprofloxacin (3.142.854. számú NSZK-beli közrebocsátási irat) keletkezik. A reakciót a c) reakcióvázlat szemlélteti. 1. példa I. 2,4-Diklór-5-fluor-benzoil-acetonitril 1(11) képletű vegyület/ előállítása 1. 2-Klór-vinil-(2,4-diklór-5-fluoi-fenil)-keton előállítása 73 g vízmentes alumínium-klorid és 200 ml száraz 1,2-diklór-etán szuszpenzióját jéghűtés és keverés közben 0-10 °C hőmérsékleten cseppenként 113,75 g (0,5 mól) 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-kloriddal elegyjt-Íük. A reakcióelegybe ezután 6,5 órán át 40—50 C lőmérsékleten acetilént vezetünk be. A kapott reakcióelegyet jégre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt metilén-kloriddal ismét extraháljuk. Nátrium-szulfáttal való szárítás után az oldószert vákuumban lepároljuk, így 121,7 g 2^klór-vinil)-(2,4-diklór-5-fluor-fenil>ketont kapunk nyers termékként, op. 65-70 °C. Nagy vákuumban való desztillálás után 99,8 g (78,7%) tiszta terméket kapunk, fp.: 124-128 C/0,1 mbar és op.: 71-73 aC. 2.5{2,4-Diklór-5-fluor-fenil>izoxazol előállítása 57,6 g 2-(klór-vinü)-(2,4-diklÓT-5-fluoi-fenil)-ketton, 16,4 g hidroxil-amin-hídroklorid és 105 ml metanol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, eközben mintegy 1 óra elteltével csapadék válik tó. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
