194175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil-piridin-amino származékok előállítására
1 194.175 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű nitro-, amino- és aroil-amino-N-fenil-piridin-amino-származékok, valamint savaddfciós sóik előállítására, mely vegyületek a (X) képletü pirido [1,4] benzodiazepinek előállításánál intermedierként felhasználhatók. A találmány szerinti eljárással olyan vegyületek állfthatók elő, melyek (1) általános képletében Q jelentése hidrogénatom, klóratom vagy di(l—4 szénatomos)alkil-amino-csoport, R3 jelentése nitro-, amino- vagy -ArCONHa általános képletű csoport, melyben Árjelentése adott esetben 2-helyzetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, alk1 jelentése 1—5 szénatomos alkiléncsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy 2-helyzetű halogénatom. A találmány szerinti nitro-vegyületek az (la) képlettel, az amino-vegyületek az (Ib) képlettel és az aroii-amino-vegyületek az (Ic) képlettel jellemezhetők. A találmány szerinti eljárás során először az (la) általános képletű fenil-nitro-piridin-aminokat állítjuk elő, melyek az egyszeres hidkötéssel kapcsolódó nitrogénatom -alk1 Q csoporttal vannak szubsztituálva, majd kívánt esetben a nitro-vegyületek redukálásával az (Ib) általános képletű amino-vegyületeket, és ez utóbbi aroilezésével az (Ic) általános képletű vegyűleteket állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (Ic) képletű aroil-amidból, mint intermedierből az antidepresszív aktivitással rendelkező pirido-benzodiazepin ciklizálással állítható elő. A jelölések leírásában a továbbiakban az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy tercier-butil-csoport. Az egyenes vagy elágazó „alk1 ” összekötő szénhidrogénlánc lehet például metilén-, etilén-, propilén-, 1,3-butilén- vagy hasonló csoport. A ,.halogénatom” kifejezés jelentése lehet klór-, bróm- vagy fluoratom. A „savaddfciós só” kifejezés a nitro-, amino- és aroil-amino-N-fenil-piridin-aminokkal képzett sókat jelenti, melyek például a sósavval, kénsawal, foszforsavval stb. képzett sók, vagy gyenge savakkal, mint például fumársawal, maleinsawal, oxálsawal stb. képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek sói úgy alakíthatók át szabad bázissá, hogy egy oldószer - például metilénklorid - és egy bázis — például nátrium-hidroxid — vizes oldata között megosztjuk, majd az oldószer-réteget vákuumban elpárologtatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló új eljárás a következő lépésekből áll: Első lépés: egy (VII) általános képletű anilint reagáltatunk egy (VÍ) általános képletű halogénezett nitro-piridinnel, így megkapjuk az (V) általános képletű rűtro-N-fenil-piridin-amint, második lépés: az első lépésben előállított (V) általános képletű vegyületet reagáltatjuk egy „Q-alk1 -halogénatom” általános képletű vegyülettel - ahol Q jelentése hidrogénatom vagy di(l —4 szénatomos)alkil-amino-csoport, így egy (la) általános képletű nitro-N-szubsztituált N-fenil-piridin-amint kapunk, majd kívánt esetben az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására a második lépésben előállított vegyületet redukáljuk, majd kívánt esetben az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására a kapott (Ib) általános képletű vegyületet reagáltatjuk egy aroil-halogeniddel, majd kívánt esetben a kapott (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható savaddícifo sóvá alakítjuk. Részletesebben, a találmány szerinti eljárást az alábbiak szerint végezzük. Az első lépésben a (VII) általános képletű anilint és a (VI) általános képletű piridint tiszta állapotban reagáltatjuk 120 °C-on vagy magasabb hőmérsékleten. A reakciót addig folytatjuk, míg a kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés azt nem mutatja, hogy az (V) általános képletű nitro-N-fenil-piridin-amin képződése gyakorlatilag teljesen végbement. Nem kizárt azonban, hogy egy megfelelő hordozóanyagot alkalmazzunk. Az (V) általános képletű szubsztituálatlan aminok megfelelően izolálhatok extrahálással úgy, hogy egy megosztó oldószer, például kloroform és egy bázis vizes oldatának alkalmazásával kikristályosítjuk, majd megfelelő oldószerből átkristályosítjuk őket. A második lépésben az (V) általános képletű vegyületet „alkilamináljuk” egy „halogénatom-alk1 -Q,” általános képletű reagenssel — amelyben O jelentése a fentiekben megadott — bázis jelenlétében, oldószeres közegben (előnyösen toluolban), melegítéssel, általában az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén hevítve. A reakcióhoz sokféle reagenst alkalmazhatunk segédanyagként, például bázisként nátrium-hidridet protonmentes oldószerben, például dimetil-formamidban oldva; kétfázisú reakcióban nátrium-hidroxid bázist, víz és szerves oldószer, mint például metilén-klorid vagy toluol elegyében katalizátor nélkül vagy fázisátvivő katalizátorral, mint például korona-éterrel, kvatemer ammoniums óval, vagy foszfóniumsóval, de ultrahang is alkalmazható. Fázisátvivő katalizátorként előnyösen alkalmazhatók a kvatemer ammóniumsók, különösen a tetrabutil-ammónium-bromid. A reakció lefolyása nyomonkövethető kromatográfiás úton és/vagy kémiai ionizációs spektrum-analizissel. Az (la) általános képletű nitro-piridinil-fenil-amint a következőképpen tisztíthatjuk: vízzel mossuk, betöményítjük, valamilyen oldószerben — előnyösen etil-acetátban - feloldjuk, aktív szénnel elszíntelenítjük, celit ágyon (tetrakalcium-aluminát-ferrit) leszűrjük, majd savaddfciós só alakjában kicsapjuk, és a sót a megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Az (la) általános képletű tiszta szabad bázist egy oldószer és egy híg bázis közötti megosztással és az oldószer elpárologtatásával kaphatjuk meg. Az (la) képletű vegyület nitrocso]x>rtját az alábbi módszerek valamelyikével redukálhatjuk aminocsoporttá: a) palládjum/C ♦ hidrogén, b) vaspor és ecetsav, vagy c) cinkpor és valamilyen bázis. Az (Ib) általános képletű vegyületeket sók alakjában izolálhatjuk, a szokásos módszelekkel tisztíthatjuk, és olyan módszerekkel alakíthatjuk át szabad bázissá, amilyeneket a 2. lépésben használtunk szabad bázisok előállítására. Az (Ic) képletű aroil-amino vegyületeket a megfelelő aroil-halogenidnek feleslegben történő alkalmazásával, vagy pedig úgy állítjuk elő, hogy az aroil-halogenidet valamilyen protonmentes oldószerben - például toluolban vagy metilén-kloridban - visszafoiyatási hőmérsékleten, bázis jelenlétében vagy anélkül, 5 10 's 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
