194174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-vinil-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.174 2 tunk például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet vagy benzoesavanhidridet; savkloridként alkalmazhatunk acetil-kloridot, butiril-klondot, izobutiril-kloridot, nikotinil-kloridot vagy benzoil-kloridot;klór-karbonsav-észterként alkalmazhatunk metil-klór-karbonátot, etil-klór-karbonátot, benzil-klór-karbonátot vagy terc-butil-klór-karbonátot, A szubsztituált-karbamoilezési és toluolszulfonilamlno-karbonilezési reakcióknál hidrogén-cianid sókat vagy tio-ciánsav sókat alkalmazunk szerves vagy szervetlen savak (például trifluor-ecetsav, metánszulfonsav, sósav) jelenlétében, vagy alkil- vagy aril-ciánsavat, trietilamin- vagy piridin jelenlétében, továbbá alkalmazhatunk arilszulfonil-ciánsavat is. A danátok vagy tio-cianátok lehetnek például nátrium- vagy kálium-cianátok, vagy nátrium- vagy kálium-tio-cianátok. Az alkil- vagy aril-cianátok vagy — tio- vagy -szulfonil-cianátok alkil- vagy aril-csoportja lehet például metil-, etil-, izopropil-, propil-, buti!-, izobutil-, fenil-, vagy 3-piridil-csoport. A reakciót 0 és 50 C közötti hőmérsékleten, 1 — -10 órán át végezzük vízmentes oldószer (például kloroform, metilén-klorid) jelenlétében, vagy anélkül. (5) Előállítási eljárás (Ii) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 és n’” jelentése a fenti — (Ih) általános képletű ’ e gyületek - a képletben Rl és n’” jelentése a fenti és R7 jelentése alkü- vagy arilcsoport — redukálásával állítunk elő. R7 alkil- vagy arilcsoport jelenthet például metilvagy p-tolil-csoportot. A fenti redukciós reakdót általában litium-aluminium-hidrid vagy nátrium-ciano-bórhidrid redukálószerek jelenlétében végezzük, argon, hélium és/vagy nitrogénatmoszférában, hexametil-foszforamidban «így valamilyen éterben, így például dimetil-éterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxietánban. A redukálószert általában 1 mól (Ih) képletű vegyületre számolva 0,5-2 mól mennyiségben alkalmazzuk és a reakció hőmérséklet általában 10 és 80 C közötti érték. (6) Előállítási eljárás Az (Ik) általános képletű halogén-vegyületeket - a képletben R1 n’” és (a) képletű vegyület jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom - úgy állítjuk elő, hogy (Ij) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - halogénezzük. Az (Ik) általános képletben X halogénatom jelentése lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, és a •CHjX csoport jelentései megegyeznek az R* halogén-metU-csoport azonos jelentéseivel. A reakdót nátrium-bromiddel, kálium-bromiddal, nátrium-jodiddal, káüum-jodiddal vagy trietil-aminhidroklorid-sóval végzett cserebomlási reakció formájában visszük végbe, általában oldószer, Így például metilén-klorid, kloroform, aceton, metanol, vizes aceton vagy vizes metanol jelenlétében.. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 50 °C közötti érték, ideje 1—20 óra. 7 (7) Előállítási eljárás Az (Dj általános képletű vegyületeket - a képletben R1, n”’ és (a) képletű csoport jelentése a fenti -úgy állítjuk elő, hogy (Ii) vagy (Ik) általános képletű vegyületeket ezüst-nitráttal reagáltatunk. A reakciót általában oldószer, így például acetonitril, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán vagy aceton jelenlétében végezzük. Az ezüst-nitrát mennyisége általában 1-1,2 mól 1 mól (Ij) vagy (Ik) képletű vegyületre számolva. A reakcióidő szobahőmérsékleten általában 2-5 óra. (8) Előállítási eljárás (ln) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, n’” és (a) képletű csoport jelentése a fenti - (lm) általános képletű vegyületek - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - oxidálásával állítjuk elő. A reakciót általában az aldehidek alkoholokká való alakítására ismert reakciók szerint végezzük. így például az (lm) általános képletű vegyületet oxidálhatjuk krómsav-piridin komplex-szel vagy dimetil-szulfoxid-oxalii-klorid-trietil-amin keverékkel. (9) Előállítási eljárás (lo) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, n’” és (a) képletű vegyület jelentése a fenti - és R8 jelentése alkil- vagy arilcsoport - úgy állítunk elő, hogy (Ij) vagy (Ik) általános képletű vegyületeket alkáli fém-alkoxiddal vagy alkáli fém-aril-oxiddal reagáltatunk. Az (Io) általános képlet vonatkozásában az R8 csofiort által képviselt alkil- vagy arilcsoportok jelentése ehet például metil- vagy fenil-csoport, és a CH2 OR* csoport jelentése megegyezik az Ra szubsztituensnél az alkoxi-metil vagy ariloxi-metil-csoportok konkrét jelentéseire megadottakkal. A reakciót általában az alkoxi- vagy ariloxi-csoportnak megfelelő alkoholban vagy fenolban végezzük, szintén a megfelelő kálium- vagy nátrium-alkoxidot vagy fenoxidot alkalmazva. így például alkoxidként alkalmazhatunk metoxidot, etoxidot vagy propoxidot, alkoholként például metanolt, etanolt vagy propanolt. (10) Előállítási eljárás (lp) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, n’” és (a) képletű csoport jelentése a fenti, és R9 jelentése piranilcsoport - úgy állítunk elő, hogy (lm) általános képletű vegyületeket dihidropiránnal reagáltatunk savas katalizátor jelenlétében. A fenti reakciót általában savas katalizátor jelenlétében végezzük, így például használhatunk p-toiuolszulfonsavat vagy kámforszulfonsavat. Oldószerként általában vízmentes kloroformot vagy metilén-kloridot alkalmazunk. A reakcióidő általában 1 —3 óra, és a reakdóhőmérséklet 0 és 30 °C közötti érték. (11) ElőáUítási eljárás (lq) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, n*” jelentése a fenti és R10 jelentése nitrogéntartalmú 5-tagú gyűrű — (Ik) általános képletű vegyületek és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásával állítunk elő. Az (Iq) általános képletben R10 nitrogéntartalmú 5-tagú gyűrű jelentése megegyezik az R* jelentéseknél a -CHj R18 megfelelő részére megadott jelentésekkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
