194174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-vinil-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.J 74 2 A fenti reakciót általában bázis, így például nátríum-hidrid vagy kálium-tere-butoxid jelenlétében végezzük. Oldószerként dimetil-formamidot, dimetíl-szulfoxidot, 1,2-dimetoxi-etánt vagy terc-butanolt használunk. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 50 °C közötti érték. (12) Előállítási eljárás (ls) általános képletű vegyületeket — a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — (ír) általános képletű vegyületek — a képletben R1 és n’” jelentése a fenti és Y jelentése klóratom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — és (V) általános képletű vegyületek — a képletben R* hidrogénatom és RÄ hidrogénatom fenilcsoport — reagáltatásával állítunk elő. Általában a fenti amidálási reakciót megfelelő, ismert eljárások szerint végezzük. így például, ha az (ír) általános képletű vegyületben Y jelentése alkoxicsoport, a vegyületet oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban vagy toluolban, vagy oldószer nélkül reagáltatjuk az aminnal 0-100 °C közötti hőmérsékleten. Ha Y jelentése klóratom, a reakciót metilénklorid, kloroform, aceton vagy valamely vizes oldószerben, piridin, trietil-amin, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében végezzük. (13) Előállítási eljárás (lt) általános képletű vegyületeket — a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — (Ij) vagy (Ik) általános képletű vegyületek nátriumcianiddal vagy káli um-cianiddal való reagáltatásával állítjuk elő. A reakciót általában a cianocsoport bevitelére alkalmas ismert eljárások szerint végezzük, így például oldószerként dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot alkalmazva. Amennyiben a reakciót 0—30 C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő általában 5—20 óra. (14) Előállítási eljárás (Ih) általános képletű vegyületeket - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — (Ic) általános képletű vegyületek és (VI) általános képletű vegyületek — a képletben R7 jelentése toluolcsoport — reagáltatásával végezzük. A reakciót piridin, trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formantídban, metilén-kloridban vagy kloroformban 0—30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (15) Előállítási eljárás (lu) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 és n jelentése a fenti és R11 jelentése trialkü-szilil-oxi-csoport - (Ic) általános képletű vegyületek és trialkil-szilil-klorid reagáltatásával állítjuk elő. Az (lu) általános képletben az R11 csoportot képviselő trialkil-szilil-oxi-metil-csoportban az alkil-rész jelentése azonos az R2 csoportnál -CH2 R11 csoport jelentéseire megadottakkal. A reakciót általában metilén-kloridban vagy kloroformban, 0—30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Á fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű szubsztituált vinil-származékok elválasztását és tisztítását ismert módszerekkel, így például extrahálással, betöményítéssel, kristályosítással, folyadék-kromatografiás eljárással végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a triszubsztituált olefinek családjába tartoznak, és esetenként két geometriai izomert képeznek. Az izomerek elválasztását szükség esetén frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással választhatjuk szét. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő úgy, hogy szerves litium-vegyületet és aldehidet reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületből mangán-dioxiddal vagy dimetil-szulfoxid — oxalil-kloriddal való reagáltatással nyerjük a (II) képletű vegyületeket. A következő kiviteli példákkal a találmány szerinti eljárást ismertetjük részletesen. 1. példa Id — 1 vegyület előállítása 3,13 g (80 mól) nátrium-ami dot adunk 35 ml dimetil-szulfoxidhoz és a keveréket szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezután, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet a 40 °C-ot ne haladja meg, 33,7 g (79 mól) hexil-trifenil-foszfonium-bromidot adunk a keverékhez és a keverést további egy órán át folytatjuk, majd szobahőmérsékleten 30 ml 14,5 g (78 mmól)3- -benzoil-piridint tartalmazó dimetil-szulfoxidot adagolunk az oldathoz, majd szobahőmérsékleten 30 perces állás után 500 ml 2 n sósavat adagolunk hozzá. Ezután a semleges komponenst toluoUal extraháljuk, a vizes fázist nátrium-karbonáttal meglugosítjuk, az olajos terméket kétszer éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél töltetű oszlop, eluálószer 4:1 arányú izopropil -éter:etil-acetát elegy), a kapott termék 18,2 g (92%) l-fenil-l-(3-piridil)-l-heptén izomer elegye (EZ = = 1:1). A fenti eljárással előállított Id-1—Id-7 képletű vegyületeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 6
