194174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-vinil-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194.174 2 1 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vcgyületek nem gátolják a prostaglandin Ij (PCI2 ) szintetáz, a prostaglandin szintetáz (ciklooxigenáz) vagy más prostaglandinok kialakulásához szükséges különböző szintetázok működését, de jelentősen és tartósan, szelektív módon gátolják a TXA2 szintetáz működését. Továbbá, az olyan (1) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R2 jelentése -0N02 csoport, a fenti hatásokon túlmenően sima izom lazító hatásuk is van. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása patkányok, kutyák esetében igen csekély, és a toxikus, valamint a gyógy ásza tilag hatásos adag mennyisége között igen nagy a különbség. így például az (E)-7-fenil-(3-piridil)-6-heptén-l-ol vegyidet esetében 14 nap után 5 patkány közül egy sem pusztult el 1000 mg/kg/nap mennyiség adagolása után. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá hoszszantartó in vivo hatást mutatnak, így a TXA2 szintetáz-gátló hatásuk hosszú időn keresztül fennáll. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek már kis mennyiségben is alkalmasak emlősöknél - beleértve az embereket is — a következő megbetegedések kezelésére, illetve megelőzésére: TXA2 kiváltotta vérlemezke aggregáció következtében fellépő trombózis, szív-, agyi vagy a perifériás vagy keringési rendszenei összefüggő érgörcsök (például myocardialis infarktus, cerebralis apoplexia, vese infarktus, tüdő és egyéb helyi infarktus, emésztőrendszeri fekély), TXA2/PGI2 egyensúly felbomlása miatti betegségek. Az új vegyületek adagolásakor a hosszantartó kezelés esetén sem mutathatók ki mellékhatások. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adagolhatjuk orálisan, tabletta, kapszula, por vagy granulátum-készítmény formájában, vagy parenterálisan injekció vagy pirula formájában. Napi adagja általában orális átlagolás esetén 20-200 mg, parenterális adagolás esetén 10—100 mg felnőtt embereknél. A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására a következőkben részletesen ismertetjük. (1) Előállítási eljárás Az (la) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk. A reakciót általában bázis jelenlétében, szerves oldószerben hajtjuk végre. Bázisként alkalmazhatjuk például a következő vegyületeket: n-butil-Htium, lítium-diizopropil-amid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kálcium-terc-butoxid vagy nátrium-amid, amelyek közül előnyös a lítium-diizopropil-amid, a nátrium-hidrid és a nátrium-amid. Oldószerként alkalmazhatjuk például a következőket: éter, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keveréke. A reakciót előnyösen száraz inert gázban, például nitrogénben, argonban vagy héliumban végezzük. A reakcióhőmérséklet általában -70 és +30C közötti érték, de megválasztása függ az alkalmazott bázis és oldószer típusától. A reakció lefutását és az átalakulás mértékét jól követhetjük a foszforán jellegzetes színének eltűnésével. A reakció általában l-ó óra alatt megy végbe. (2) Előállítási eljárás Ezzel az eljárásváltozattal (Ic) általános képletű vegyületeket állítunk elő (Ib) általános képletű vegyületek redukálásával. (la) általános képletű vegyületeket, vagy azok észtereit ((Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport), a megfelelő (Ic) általános képletű alkoholokká alakíthatjuk lítium-alumínium-hidriddel, oldószerben végzett reagáltatással. Oldószerként e reakcióknál alkalmazhatunk például dietil-étert, tetrahidrofuránt, 1,2-dimetoxi-etánt. A redukciós folyamat könynyen végbemegy, ha R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. A reakcióhőmérséklet -10 és +70 °C közötti érték, a reakció szobahőmérsékleten körülbelül 1-10 óra alatt befejeződik. A redukálószert általában 1—2 mólos mennyiségben alkalmazzuk, a kiindulási vegyületre számolva. A reakció lefutása után a redukálószer felesleget megbontjuk és a kapott reakcióterméket ismert eljárások valamelyikével nyerjük ki. Olyan (Ib) általános képletű vegyületek esetében, amelyeknél R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy szukcinimidocsoport, a redukálást nátrium-bórhidriddel, kálium-bórhidriddel végezzük metanol, etanol, dietil-éter tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán vagy ezek vízzel alkotott keverékének jelenlétében. (3) Előállítási eljárás (le) általános képletű szubsztituált vinil-karbonsav származékokat (Id) általános képletű vegyületek oxidálásával állítunk elő. Az eljárásnál (Id) általános képletű vegyületeket alkalmas oldószerben oxidálószerrel kezelünk. Oxidálószerként alkalmazhatjuk például a következőket: peroxidok, így például hidrogén-peroxid, perecetsav, perbenzoesav vagy m-klór-perbenzoesav, oldószerként alkalmazhatunk például kloroformot, metilén-kloridot, ecetsavat, etilén-acetátot vagy vizet. A reakcióhőmérséklet általában —30 és +50 °C, előnyösen —10 és ♦ 30 °C közötti érték. (4) Előállítási eljárás (lg) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, n’” és (a) képletű csoport jelentése a korábban megadottakkal azonos, R2“ jelentése acil-oxi-metil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-oxi-metil-, tio-karbamoil-oxi-metil-, vagy alkoxi-karbonil-oxi-metil-csoport — az (10 általános képletű vegyületek — a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — acilezésével, karbamoilezésével, tio-karbamoilezésével, alkil- vagy arilszulfonil-amino-karbonilezésével vagy alkoxi-karbonilezésével állítjuk elő. Az (lg) általános képletű vegyületekben R2 d jelentéseinél az acil-oxi-metil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-oxi-metil-, tio-karbamoil-oxi-metil- vagy toluol-szulfonil-amino-karbonil-oxi-metil-csoportok konkrét jelentései azonosak az R2 azonos jelentéseinél megadottakkal. Az acilezési vagy alkoxi-karbonil-oxilezési reakcióknál a megfelelő savklóridot, savanhidridet vagy klór-karbonsav-észtert alkalmazzuk bázis, így például trietil-amin vagy piridin jelenlétében. A reakciót dimetil-formamidban, piridlnbeo vagy kloroformban, általában —10 és +30 X közötti hőmérsékleten végezzük. Savanhidridként alkalmazha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
