194174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-vinil-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.174 2 29. példa Gyógyszerkészítmények előállítása A) kapszula-készítmény előállítása Összetétel: Id -52 vegyidet 50 mg Finom cellulóz 30 mg Laktóz 37 mg Magnézi um-sztearát 3 mg összesen 120 mg A fenti anyagokat kimérjük, összekeverjük és zselatin kapszulába töltjük. B) Lágy kapszula-készítmény előállítása összetétel: Id -68 vegyidet 50 mg Bűzakeményítő olaj 100 mg összesen 150 mg A fenti anyagokat kimérjük, összekeverjük és ismert eljárások szerint lágy kapszulába töltjük. C) Tabletta készítmény előállítása összetétel: Id-52 vegyidet 50 mg Laktóz 34 mg Búzakeményítő 10,6 mg Búzakeményítő (gélesített) 5 mg Magnézium-sztearát 0,4 mg Kalcium-karboxil-metil-cellulóz 20,0 mg A fenti anyagokat kimérjük, összekeverjük és is mert módon tablettázó gépen tablettákká sajtoljuk. Farmakológiai vizsgálat Thromboxan A2 (TXA2 ) inhlbició meghatározása patkányokon 7—8 hetes him Sprague-Dawley patkányokat ötös vizsgálati csoportokba osztottunk, és orálisan 2 ml/ /kg mennyiségben 10 ml/kg vizsgálandó vegyületet tartalmazó vizes szuszpenziót adagoltunk, amelyet kevés mennyiségű gumi-arábikummal készítettünk. A kontroll álatok vizsgálandó vegyületeket nem tartalmazó gumi-arábikumos szuszpenziót kaptak. Két órával az adagolás után a kísérleti állatokat elaltattuk (50 mg/kg mennyiségű nátrium-pentabarbital intraperitoneális adagolásával), és az abdominalis aortából 1 ml vérmintát vettünk. A vérmintákat 25 C hőmérsékleten 90 percen át állni hagytuk, majd 2 percig 15.000 ford/perc mellett centrifugáltuk a szérum elválasztására. A thromboxan B2(TXB2) szérum meghatározását, amely a vérben képződött TXA2 stabil metabolitja, radioimmun vizsgálattal végeztük (Shibouta és munkatársai., Biochemical Pharmacol., 28, 3601, 1979). A TXA2 szintetáz százalékos inhibicióját a kontroll és vizsgálandó vegyületeket kapott állatoknál meghatározott TXB2 közötti különbség alapján számoltuk. *A vizsgálatok eredményeit a következő 9. táblázatban foglaljuk össze. Vegyidet TXA2 szintetáz Vegyidet TXA2 szintetáz %-os gátlása %-os gátlása Id- 5 73 Id- 9 90 Id—14 92 Id-15 87 Id-17 95 Id-18 72 Id-19 94 Id-20 87 Id-24 90 Id-25 83 Id-27 87 Id-28 79 Id-29 94 Id-32 94 Id-37 92 Id-43 93 Id-44 94 Id-48 91 Ie- 2 85 Ie- 3 70 Ie- 4 85 Ie- 5 90 Ie- 6 80 Ie- 7 80 Ie- 8 80 Ie- 9 68 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (1) általános képletű vinii-karbonsav-származékok - a képletben R* 1 jelentése fend-, metilén-dioxi-fenü- vagy tienilcsoport, R2 jelentése metil-, hidroxi-metd-, forrni!-, nitroxi-metil-, 5-tagú, 2,3 vagy 4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterogyűrűs csoporttal szubsztituált metilcsoport, tri(l —4 szénatomos)alkd-szild-oxi-metil-, toluolszulfonil-oxi-metil-, (1—4 szénatomos)-alkil-karbonil-oxi-metil-, piridil-karbonil-oxi-metil-, toluolszulfonil-amino-karbonÜ-oxi-metil-, halogén-metd-, (1 —4 szénatomos)alkoxi-metil-, fenil-oxi-metil-, (1—4 szénatomos)alkd-karbomil-oxi-metd-, fenil-karbomil-oxi-metU-, karbamoul-oxi-matd-, karbamod-, fend-karbamoil-, karboxi-, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbond-, formil-oxi-metil-, ciano-metil-tiokarbamod-oxi-metil- és pirand-oxi-metd-csoport, és n jelentése 1-15 közötti egész szám, és az (a) képletű csoport (al) vagy (a2) képletű csoportnak felel meg azzal a feltétellel, hogy n jelentése 9 és 15 közötti egész szám, ha az (a) képletű csoport (a2) képletű csoportot jelent és egyidejűleg R2 karboxdvagy alkoxi-karbond-csoportot jelent — ^ valamint farmakológiadag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) (la) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1 és (a) képletű csoport jelentése a fenti, n’ jelentése n jelentésével azonos és Ríb jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy karboxicsoport - egy (II) általános képletű vegyidet - a képletben R1 és (a) képletű csoport a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben RTa jelentése 1 -4 szénatomos alkd- vagy karboxicsoport és n jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b) (Is) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1 jelentése a fenti, R* és R4 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkd- vagy fendcsoport és n’” jelentése n jelentésével azonos - egy (ír) általános képletű vegyidet - a képletben Y jelentése klóratom vagy 1 —4 szénatomos alkdcsoport - egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R* és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 26
