194174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-vinil-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
t Az adott esetben szubsztituált karbamoil-oxi-metil-csoport lehet 1 ~4 szénatomos alkil- vagy fenil-karbomil-oxi-metil-csoport. Az alkoxi-karbonil-csoport lehet például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonll-, izopropoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. Az R2a, R2b és R2^csoportoklehetnek például azok a csoportok, amelyeket az R2 csoport jelentéseinél felsoroltunk. Az R3 csoportnál megadott rövidszénláncű alkilcsoportok jelentése lehet például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. A rövidszénláncű alkoxi-karbonil-csoport lehet például metoxi-etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. Az X halogenid-ion lehet például klorid, bromid- vagy jodid-ion. Az (1) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sói savaddíciós sók, amelyeket például szervezetlen savval, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, vagy szerves savakkal, így például citromsawal, borostyánkősavval, maleinsawad, fumársawal, oxálsawal, metánszulfonsavval vagy benzolszulfonsawal képezünk. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben R2 jelentése karboxií-csoport, a só lehet alkálifémsó is, így például nátrium- vagy káliumsó, vagy alkáliföldfémsó, így például kalciumsó. Az (I) általános képletű vegyületek mindegyike két geometriai izomert képezhet, amelyeket (I—1) és (1-2) általános képlettel jelölünk. Általában kimondhatjuk, hogy az (I—1 ) általános képletnek megfelelő vegyületek farmakológiailag aktívabb vegyületeket képviselnek, mint az (1—2) általános képletű vegyületek, azaz az előbbi vegyületek TXA2 szintézist gátló hatása erősebb. A. továbbiakban azt az (I—1) általános képletű vegyül etet, amelyben a vinilcsoport egyik szénatomjához kapcsolódó piridin gyűrű és a vinilcsoport másik szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom azonos irányban orientált, E-izomemek nevezzük, míg az (1-2) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben a kettős kötéssel kapcsolódó két szénatom közül az egyikhez kapcsolódó piridin gyűrű és a másikhoz kapcsolódó hidrogénatom eltérő irányban orientált, Z-izomemek nevezzük. Az (I v) általános képletnek megfelelő E-izomert, a képletben R1 és n jelentése a fenti, és R2e jelentése metil- vagy karboxü-csoport, úgy állítjuk elő, hogy (I w) általános képletű vegyidet — a képletben II1 és n jelentése a fenti és Ryf jelentése metil-, ciano-, adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport, karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport — ásványi sav jelenlétében melegítünk. Az R2e és R2' csoportok mindegyik jelentése szerepel az R2 csoportnál megadott lehetséges jelentések között. Az említett savas kezelést általában vízben, vizes szerves oldószer jelenlétében végezzük. Szerves oldószerként bármely olyan szerves oldószert alkalmazhatunk, amely ásványi sav hatására nem bomlik el. Ilyen keverékek például a következők: ecetsav, hangyasav és víz. Ásványi savként alkalmazhatunk például sósavat, kénsavat, foszforsavat, hidrogén-bromidot, perklórsavat, metánszulfonsavat, amelyek közül előnyös a sósav, hidrogén-bromid és a foszforsav. E savas katalizátorokat általában a kiindulási vegyidet (Iw) 1 móljára számított 6-15 mól feleslegben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet általában 50-140 6C, előnyö-2 sen 100-130 °C közötti érték. Alacsonyabb hőmérsékleten az izomerizációs reakció lassú. A reakcióidőt az alkalmazott savas katalizátor típusától és mennyiségétől, valamint a melegítés hőmérsékletétől függően úgy választjuk meg, hogy a savas izomerizáció 10—40 órán belül legyen egyensúlyban. Az izomerizációs reakció során az E-izomer (ív) és a Z-izomer (Iw) között egyensúlyi helyzet alakul ki, akár tiszta E- vagy Z-izomerből, akár ezek bármilyen arányú elegyéből indulunk ki, és ez az egyensúlyi rendszer körülbelül 60—70% E-izomert és 30— —40% Z-izomert tartalmaz. Mivel az E-izomer farmakológiái tulajdonságai felülmúlják a Z-izomer tulajdonságait, kívánatos, hogy a reakciónál olyan kiindulási keveréket alkalmazzunk, amelyben a Z-izomer mennyisége 40% vagy több. Abban az esetben, ha a kiindulási (Iw) általános képletű vegyületben R2 jelentése ciano-, adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, ezen csoportok karboxilcsoporttá való alakulása hidrolízissel a fenti reakcióval egyidejűleg végbemegy. A reakciókeverékből a kívánt (ív) általános képletű E-izomert szerves oldószerrel, így például etü-acetáttal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk ki, majd az extrakciót követően a keverék pH-ját például vizes ammónia oldattal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal 5,0-6,0-os értékre állítjuk be, majd az így nyert anyagból az Edzőmért önmagában ismert módszerrel, így például átkristályosítással vagy kromatografálással nyerjük ki. Az E-izomer hozamát növelhetjük, ha az E-izomer elválasztása után nyert Z-izomerben gazdag keveréket ismételten izomerizációs reakciónak vetjük alá. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik - a továbbiakban általában (I) általános képletű vegyületek — erőteljesen és hosszantartóan gátolják a thromboxan A2 (TXA2 ) szintetáz működését emlősök esetében, beleértve az embereket is. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek továbbá növelik a prostaglandin I2 (PGI2 ) képződés hatásosságát. A PGI2 -nak artériás sima izom tágító, vérlemezke aggregációt gátló, illetve vérlemezke-aggregátumokat feloszlató hatása van. Az (I) általános képletű vegyületek már igen alacsony dózisban [1-10 mg/kg] gátolják a TXA2 szintetáz, azaz annak az enzimnek a működését, amely a Srostaglandin G2 (PGG2) vagy prostaglandin Ha PGH2) — amelyek a TXÁ2 szintézis fontos prekurzorai - valamint más prostaglandinok TXA2-vé alakulásához szükségesek. Ezzel szemben alig gátolják az olyan enzimek működését, amelyek a fiziológiailag igen fontos prostaglandin I2 (PGI2 ) és más prostaglandinok, így például a PGI2 szintetáz és más prostaglandin szintetázok kialakulásához szükségesek, de jelentősen növelik a PGH2 vagy PGG2 in vivo hatásosságát. így például növelik a PGD2 termelést a vérlemezkékben és a PGI2 termelést casculáris endotheliális sejtek jelenlétében. Ez utóbbi vonatkozásában azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése karboxilcsoport, különösen aktívak. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése karboxilcsoporttól eltérő, hasonló hatással rendelkeznek, mivel e csoportok in vivo karboxilcsoporttá alakulnak, így kísérleteink során a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekéhez hasonló hatást mutattak. " 194.174 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
