194174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-vinil-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
t 194.174 2 A találmány tárgya eljárás új szubsztituált vinil-karbonsav származékok előállítására.Az új vegyületek alkalmasak a thromboxan A2 (TXA3 ) szintetáz működésének specifikus gátlására. A TXAj egyike az aracliidonsav metabolitjainak, amelyekre jellemző, hogy elősegítik a vérlemezke aggregációt és a vascularis sima izmok összehúzódását, és így az in vivo feleslegben képződött TXA2 vérlemezke aggregációt, érelzáródást, érgörcsöket okozhat és növeli az ischémiás szív-, vese és agyi megbetegedések veszélyét. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeknek TXA2 szintézisét gátló hatása van, és ilymódon új vegyületcsoportot képeznek az ilyen típusú anyagok körében. TXAj szintetáz működésének gátlására alkalmas imidazolszármazékokat ismertetnek a J. Med. Chem. 24, 1139 irodalmi helyen és hasonló hatású piridilszármazékokat a J. Med.Chem., 24,1149 irodalmi helyen, de ezen vegyületek kémiai szerkezete eltérő a találmány szerinti vegyilletékétől. A találmány oltalmi körébe tartoznak a fentiek alapján a következők: Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, a képletben R1 jelentése fenil-, metilén-dioxi-fenil- vagy tienil-csoport, R2 jelentése metil-, hidroxi-metil-, formil-, nitroxi-metil-, 5-tagú, 2,3- vagy 4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterogyűrűs csoporttal szubsztituált metilcsoport, tri(l —4 szénatomos)alkil-szilil-oxi-metil-, toluolszulfonil-oxi-metil-, (1-4 szénatomos )alkil-karbonil-oxi-metil-, piridil-karbonil-oxi-metil-, toluolszulfonil-amino-karbonil-oxi-metil-, halogén-metil-, (1—4 szénatomos)alkoxi-metil-, fenil-oxi-metil-, (1 -4 szénatomos)alkil--karbamoil- oxi-metil-, fenil-karbamoil-oxi-metil-, karbamoil-oxi-metil-, karbamoil-, fenil-karbamoil-, karboxi-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, formil-oxi-metil-, ciano-metil-, tiokarbamoil-oxi-metil- és piranil-oxi-metil-csoport, és n jelentése 1 —15 közötti egész szám, és az (a) képletű csoport (al) vagy (a2) képletű csoportnak felel meg azzal a feltétellel, hogy n jelentése 9 és 15 közötti egész szám, ha az (a) képletű csoport (a2) képletű csoportot jelent és egyidejűleg R2 karboxilvagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent -valamint farmakológiailag elfogadható sóinak előállítására. A találmány szerinti eljárással a fenti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) (la) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 és (a) képletű csoport jelentése a fenti, n’ jelentése n jelentésével azonos és Ríb jelentése 1 —4 szénatomos alkil- vagy karboxicsoport — egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R’ és (a) képletű csoport jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R5 b jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy karboxicsoport és n jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) (Is) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése a fenti, R5 és R* jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és n’” jelentése n jelentésével azonos — egy (ír) általános képletű vegyület — a képletben Y jelentése klóratom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R* és R* jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben i) az R2b helyén karboxilcsoportot vagy észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületeket redukálással, előnyösen alkálifém-hidriddel hidroxi-metil-származékká alakítjuk, ii) az R2c helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsavval vagy szulfonsawal észterré alakítjuk, majd kívánt esetben a szulfonsavésztert halogénatomra vagy cianocsoportra cseréljük, iii) az R2c helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket danátokkal vagy izocianátokkal karbamoil-oxi-metil-származékok képződése közben reagáltatjuk, vagy iv) az R2c helyén halogén-metil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket salétromsavaitól-, fenil-, tetrahidropiranil- vagy szilil-észterré alakítjuk, vagy a halogénatomot heterogyűrűs csoportra cseréljük, vagy v) az R2 c helyén karboxícsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületet adott esetben a savhalogeniden keresztül aminnal karbamoil-származékká alakítjuk, vagy vi) az R2c helyén fenti R2 csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket oxidálással, előnyösen szerves persavakkal a megfelelő N-oxid-származékká alakítjuk, és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű szubsztituált vinil-karbonsav származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben R1 szubsztituens jelentése lehet például fenil- vagy tienil-, (2-tienil-, 3-tienil-)-csoport, vagy metilén-dioxid-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. R2 csoportként szerepelhetnek például a következők : karboxil-, metil-, hidroxi-metil-, nitroxi-metil-, formil-, metilcsoporttal szubsztituált nitrogéntartalmú 5-tagú gyűrű, trialkil-szilil-oxi-metil-, toluolszulfonil-oxi-metil-, toluolszulfonil-amino-karbonil-oxi-metil-, acil-oxi-metil-, alkoxi-karbonil-oxi-metil-, halogén-metil-, alkoxi-metil-, fenil-oxi-metil-, ciano-, adott esetben szubsztituált karbamoil-oxi-metil-, adott esetben szubsztituált karbamoil-, tio-karbamoil-oxi-metil- vagy alkoxi-karbanil-csoport. A metilcsoporttal szubsztituált nitrogéntartalmú 5-tagú gyűrű tartalmazhat 2-4 nitrogénatomot, így az lehet például imidazol-metil(például 1-imidazol-metil-, 2-imidazol-metil-) csoport, triazolil-metil- (így például 1-triazolil-, 3-triazolil-metil-, 5-triazolil-metil)csoport, tetrazolil-metil- (például 1-tetrazolil-, 5-tetrazolil-metil)csoport. A trialtól-szililoxi-metil-csoport lehet például dimetil-terc-butil-szilil-oxi-metil-csoport. Az acil-oxi-metil-csoport lehet például R4-COOCH2 képletű csoport, ahol az R4 csoport jelentése lehet például hidrogénatom, 1 -4 szénatomos altól (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-csoport) vagy piridil-, például 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-csoport. Az alkoxi-karbonil-oxi-metil-csoport lehet például 1 —4 szénatomos, így például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-csoport. A halogén-metil-csoport lehet például-fluor-, klór-, bróm- vagy jód-metil-csoport. Az alkoxi-metil-csoport lehet például metoxi-metil-, etoxi-metil-, n-propoxl-metil-, i-propoxi-metil-, n-butoxi-metil- vagy izobutoxi-metil-csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
