194172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
1 194.172 2 A találmány 1,4-dihldro-piri din-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás olyan 1,4-dihidro-plridin-származékok előállítására, amelyek a 2-es helyzetben kapcsolódó oldalláncban hidroxi- vagy oxocsoporttal vannak helyettesítve. Ezek a vegyiiletek antiischaemiás és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, továbbá közbenső termékekként is szolgálnak. Ezek a vegyiiletek antiischaemiás és vörnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. A találmány kiteljed ilyen gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények csökkentik a kalcium mozgását a sejtekben és így alkalmasak arra, hogy késleltessék vagy megelőzzék a szivzsugorodást, amelyet valószínűleg a sejtközötti kalciumfelhalmozódás okoz a helyi vértelenség körülményei között. Felesleges kalciumbeáramlás az ischaemia során további kedvezőtlen hatást válthat ki, amelyek ischaemiás myocardiumot idézhetnek elő. Ezek kevésbé hatásos oxigénfelhasználást okoznak az ATP termelésre, a mitochondriális zsírsavoxidáció számára és valószínűleg az elhalás (necrosis) elősegítésére. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók különböző szívrendellenességek, például angina pectoris, szívaritmia, szívinfarktus és szívnagyobbodás gyógyítására. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények értágító hatással is rendelkeznek, mivel gátolják a kalcium bejutását az éredényszövetek sejtjeibe és így vérnyomáscsökkentő szerekként, valamint szívérgörcs kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható 1,4-dihidro-piridin-származékok új vegyiiletek, és az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R 2- és/vagy 3-helyzetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 2-halogén-pirid-3-il-csoport, R1 és R1 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos »lkilcsoport, és Y jelentése -(CH^ általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4 szám, -CH2CH(CH3)- vagy -CHí C(CH3 )j - csoport. A „halogénatom” megjelölés F, Cl, Br vagy J atomra vonatkozik. A 3 vagy több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. R jelentése előnyösen 2-klór-fenil- vagy 2,3-diklór-fenil-csoport, továbbá 2-klór-3-trifluor-metil-fenil- vagy 2-klór-pirid-3-il-csoport. R1 előnyösen CH3 és R2 előnyösen C2 H5 csoport Vágy R1 jelentése C2 H5 és R5 jelentése CH3 csoport. Y jelentése előnyösen -(CH2)j-, -(CH2I4-, ■CH2 CH/CH3- vagy -CH2 C/CH3 /2 - csoport. Az (I) általános képletű vegyiiletek egy vagy több aszimmetriacentrummal rendelkeznek, és így egy vagy több enantiomerpár létezik. Ilyen párok vagy egyes izomerek fizikai módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy 3z alapvegyiűetek vagy alkalmas származékaik kromato'grafáíásával választhatók szét a szakterületen ismert módszerekkel. A találmány szerinti eljárás egyaránt kiterjed az elkülönített párok, valamint ezek elegyei előállítására racém elegyként vagy az optikailag aktív izomer-formák szétválasztására is. Az (1) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok számos módszerrel előállíthatók. így például 1) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -(CK2 - csoport, úgy állíthatunk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet ciklizálunk, amely reakcióhoz, például karbonil-diimidazolt és N-metil-morfolint használunk, a keletkező (III) általános képletű vegyületet például Na Bit,/ /CjHjOH-val redukáljuk, és így (IA) általános képletű termékhez jutunk. A folyamatot az A) reakciósor mutatja. A cirklizálást előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű dihidropiridint karbonil-diimidazollal és N-metil-morfolinnal együtt keveijük alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban mindaddig, ameddig a reakció teljessé nem válik. A (III) általános képletű közbenső terméket ismert módon elkülönítjük. A (III) általános képletű oxazin redukálását megfelelő redukáló szerrel valamely szerves oldószerben végezzük, például nátrium-bórhidriddel etanolban szobahőmérsékleten, va^y litium-alumíniumhidriddel tetrahidrofuránban 0 C körüli hőmérsékleten. Szükség esetén a reakcióelegyet egészen 80 °C-ig melegíthatjük annak érdekében, hogy meggyorsítsuk a reakciót. A kapott terméket itt is elkülöníthetjük és hagyományos módszerekkel tisztíthatjuk. A (HO általános képletű közbenső termékek előállítása szintén a találmány körébe tartozik. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy a szakterületen ismert, például a 01.00.189 számú közzétett európai találmányi bejelentésben leírt módon előállíthatók. Egy jellegzetes módszert például az la) reakciósor szemléltet, amely Hantzsch-szintézis néven ismert. Ennél a módszernél a kiindulási anyagokat metanolban visszafolyatás közben melegítik és a kapott vegyületet hidrolizálják, például 10%-os nátriumhidroxid-oldattal, és a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet kapják. 2) olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyekben Y jelentése -CH2CH(CH3)- vagy -CH2C(CH3)2 - csoport, a B reakciósor által bemutatott módon állítunk elő. E változat szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet redukálunk, például NaBH^/C^HsOH eleggyel és így (IB) általános képletű vegyületeket kapunk. Abban az esetben pedig, ha a redukciót metil-litiummal végezzük, akkor (IC) általános képletű vegyületekhez jutunk. A redukciót jellegzetesen úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű ketont megfelelő redukáló szerrel szerves oldószerben, például nátrium-bórhidriddel etanolban reagáltatjuk szobahőmérsékleten, vagy litium-alumíniumhidriddel végezzük a redukciót tetrahidrofurán oldószerben 0 X körüli hőmérsékleten. Szükség esetén a reakcióelegyet körülbelül 80 °C-ra 'melegíthetjük annak érdekében, hogy meggyorsítsuk a reakciót. A keletkező (IB) általános képletű terméket ezután hagyományos módon különíthetjük el. A metil-litiummal való reakciót jellegzetesen valamely szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, -80 4C és 0 BC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A keletkező (IC) általános képletű vegyületet hagyományoss módon elkülöníthetjük. A (IV) általános képletű ketonokat a (II) általános képletű savakból állíthatjuk elő. E módszer szerint a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
